Drospirenona, un plus en la terapia hormonal

Noviembre 28, 2007
Drospirenona, un plus en la terapia hormonal
Drospirenona, un plus en la terapia hormonal

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00
e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com
jurdinol@uniandes.edu.co
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas
Miércoles Noviembre 28, 2007

Drospirenona 1, derivada de la espironolactona, es un novedoso gestágeno sintético que posee actividad antimineralocorticoide y también antiandrogénica. Esta actividad se puede apreciar desde el punto de vista clínico en sus efectos sobre parámetros fisiológicos, peso corporal, bienestar general y síntomas relacionados con la retnción o no de líquidos.

Son estas características de la Drospirenona, las que permiten calificar su papel en la terapia hormonal para la menopausia ( 1 mg 17β-estradiol + 2 mg Drospirenona= Angeliq®, Bayer Schering Pharma) como un plus, como se verá más adelante. Este preparado combinado para administración continua, prevendrá la retención de sal obtenida por los estrógenos, evitando de esta forma el aumento de la presión arterial. Los estrógenos estimulan la producción de angiotensina, la que a su vez eleva los niveles de aldosterona y de sodio, aumentando la retención hídrica2.

Ya se cuenta con estudios clínicos que han sido diseñados específicamente para evaluar los efectos del tratamiento sobre el peso corporal y la función cardiovascular, ya que ambos pueden verse influenciados por el antagonismo sobre el receptor de aldosterona 3.

Se ha aducido que la ganancia de peso durante el tratamiento con la terapia hormonal tradicional es una de las razones principales para pobre cumplimiento con la terapia y su discontinuación. Las mujeres que han recibido Angeliq®, no han presentado aumento de peso o han experimentado ligera disminución del mismo, mientras que aquellas que han recibido sólo estradiol tienden a aumentar su peso. El promedio de peso corporal después de 1 aňo de tratamiento con 1 mg 17β-estradiol + 2 mg Drospirenona disminuyeron 1.2 kg ( p ˂ 0.001) 4. Los estudios que se han realizado utilizando diferentes dosis de Drospirenona en combinación con estradiol, indican que el efecto sobre el peso corporal es dependiente de la dosis de Drospirenona, lo cual se debe directamente a la actividad antimineralocorticoide de la Drospirenona.

Una variedad de cambios físicos y emocionales se han asociado con fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual. Estos síntomas relacionados con la retención de líquidos, como mastalgia, “hinchazón”, sensación de edema abdominal y cambios en la piel pueden afectar la sensación de bienestar y la calidad de vida. Síntomas de tipo psicológico, como fatiga y humor depresivo han sido estudiados también, apreciándose mejoría significativa con la terapia con Drospirenona, con índices promedio en el Cuestionario de Salud de las Mujeres (Women's Health Questionnaire 4-5) mayores que en el tratamiento sólo con estradiol. La mejoría se apreció principalmente en los síntomas somáticos, ansiedad/temor y en las dificultades de la cognición., entre los ciclos 7 y 13 de tratamiento.

Los beneficios potenciales ofrecidos por la Drospirenona como gestágeno componente de la terapia hormonal combinada con estradiol se traducen en efectos positivos sobre la presión arterial, documentados en 4 publicaciones recientes.

Las investigaciones abarcan análisis aleatorizados de dos grupos paralelos doble enmascarados durante 24 horas en 24 mujeres postmenopáusicas no fumadoras, en comparación con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensinógeno (IECA), el enalapril. Los resultados de este estudio sugieren un efecto aditivo sobre la presión arterial, lo que permitiría reducir el riesgo cardiovascular en mujeres postmenopáusicas y las complicaciones posteriores sobre órganos blanco como el riňón 6.

Otro estudio multicéntrico y aleatorizado fue realizado en 230 mujeres postmenopáusicas de 44 a 70 aňos, con Diabetes mellitus tipo 2 (n = 82) o sin esta entidad (n = 148) en tratamiento con un IECA o con un inhibidor del receptor de angiotensina II, durante 28 días en comparación con Drospirenona/estradiol. El tratamiento no se asoció con mayor incidencia de hiperkalemia en ninguno de los grupos. Para no enmascarar la hiperkalemia, al grupo no diabético se le administró ibuprofeno durante 5 días. Se encontró también que la terapia con drospirenona tenía efecto antihipertensor en esta población de alto riesgo 7.

En una investigación a gran escala, aleatorizada y controlada durante un aňo en 1 142 pacientes hipertensas evaluadas en comparación con sólo estradiol, se obtuvo una disminución de 9 mm Hg desde la línea basal (p ˂ 0.05) con Drospirenona versus 3.7 mm Hg en el grupo con estradiol, independientemente del uso concomitante de IECA o del inhibidor del receptor de angiotensina II. Se confirma así su positivo efecto hipotensor debido a las propiedades antialdosterona 4.

La publicación más reciente en este aňo 2007, es una llevada a cabo en un solo centro, doble enmascarada, aleatorizada y controlada con placebo, en forma de 2 tratamientos cruzados durante un período de 4 semanas c/u, efectuando la comparación con hidroclorotiazida. Las participantes se monitorizaron con control de la presión arterial durante las 24 h del día. Se comprobó también una vez más el efecto aditivo hipotensor sobre la presión sistólica y diastólica, en conjunto con hidroclorotiazida. A su vez, Drospirenona también produce un efecto ahorrador de potasio, el cual contrarresta el efecto perdedor de potasio inducido por hidroclorotiazida 8.

Puntos Importantes
● Drospirenona es un gestágeno novedoso, con propiedades benéficas positivas
sobre el peso y la presión arterial
● Estas dos entre sus múltiples características como gestágeno la hacen muy
atractiva para el manejo de pacientes con factores de riesgo cardiovascular
como la hipertensión arterial, sin inducir aumento en el peso. Cifras de EE.UU. indican que 80 % de las mujeres ˃ 60 aňos padecen hipertensión arterial. No se conocen las cifras colombianas 9
● Tiene un efecto aditivo hipotensor en conjunto con los IECA o los inhibidores
del receptor de la angiotensina II, así como con la hidroclorotiazida
● Por su similitud con la espironolactona, se ha comprobado también que ahorra
potasio
● Estas razones la posicionan como la terapia oral hormonal combinada de uso
preferente en las mujeres postmenopáusicas



Referencias
1- Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risks, and
benefits. Menopause. 2002; 9: 6-15.
2- Oelkers WK. Effects of estrogens and progestogens on the rennin-aldosterone system and
blood pressure. Steroids. 1996; 61: 166-71.
3- Foidart JM. Added benefits of drosperinone for compliance. Climacteric. 2005; 8 Suppl: 28-
34.
4- Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M, Hanes V, Glant MD, Bitterman P, Kempson RL. Long-
term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind,
multicenter trial. Menopause. 2005; 12: 716-727.
5- Hunter MS. The Women's Health Questionnaire (WHQ):frequently asked questions.(FAQ).
Health Qual Life Outcomes. 2003; 1:41.
6- Preston RA, Alonso A, Panzitta D, Zhang P, Karara AH. Additive effect of drospirenone/17-β-
estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens.
2002; 15: 816-822.
7- Preston RA, White WB, Pitt B, Bakris G, Norris PM, Hanes V. Effects of drosperinone/17- β
estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women.
Am J Hypertens.2005; 18: 797-804.
8- Preston RA, Norris PM, Alonso AA, Pingping N, Hanes V, Karara AH. Randomized, placebo-
controlled trial of the effects of drospirenone-estradiol on blood pressure and potassium
balance in hypertensive postmenopausal women receiving hydrochlorothiazide. Menopause.
2007; 14: 408- 414.
9- Collins P, Rosano G, Casey C, Daly C, Gambacciani M, Hadji P, Kaaja R, Mikkola T, Palacios S,
Preston R, Simon T, Stevenson J,Stramba-Badiale M. Management of cardiovascular risk in
the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and
gynaecologists. Eur Heart J. 2007; 28: 2028-40.



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Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Octubre 31, 2007

Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Jaime Urdinola M.D.

Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia

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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer

Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas

Miércoles Octubre 31, 2007

El estudio THEBES 1 significa la abreviación en inglés de Estudio de la Tibolona sobre Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales.
Se trata de un estudio multicéntrico ( 73 centros en EE.UU., 69 en Europa y 4 en Chile ), aleatorizado y doble enmascarado, el cual se diseñó para atender y responder de manera objetiva a los informes conflictivos aparecidos en la literatura científica sobre la seguridad endometrial con tibolona ( ya fuera con 1.25 ó 2.5 mg / día ). La tibolona por lo tanto, se comparó con un tratamiento combinado continuo de estrógenos equinos conjugados ( EEC ) y acetato de medroxiprogesterona ( MPA ) ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ).

Las participantes en el estudio con promedio de edad 54.4 + 4.4 años, fueron aleatorizadas en 3 grupos en la siguiente proporción 1:1:2 con tibolona 1.25 mg/día, 2.5 mg/día y EEC/MPA, respectivamente. El intervalo de confianza del 95 % ( IC 95 %) se evaluó para la incidencia de histología endometrial anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada para cada uno de los grupos de tratamiento y el grupo de tratamiento combinado, después de 1 y 2 años de tratamiento con tibolona.

Se aleatorizó a un total de 3 240 mujeres. De ellas 3 224 recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio. La incidencia y el IC 95 % de endometrio anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada, se calcularon en los puntos finales, año 1 y 2 después del tratamiento, siendo la incidencia 0.0 (0.5), 0.0 (0.4) y 0.2 ( 0.5), respectivamente en la proporción que se anotó antes. La presencia de amenorrea fué informada más frecuentemente con tibolona, durante todo el estudio, 1.25 mg = 78.7 % y 2.5 mg = 71.4 %, que con EEC / MPA = 44.9 %.

El grupo de investigadores concluye afirmando que los resultados confirman los hallazgos previos:
- Que la tibolona no induce hiperplasia endometrial o carcinoma en mujeres postmenopáusicas
- Que se asocia con un mejor perfil de hemorragia vaginal que EEC / MPA

La tibolona se ha utilizado para el manejo de los síntomas climatéricos en mujeres postmenopáusicas, contando con efectos positivos sobre el humor, el bienestar sexual, la atrofia vaginal, los síntomas urogenitales y la pérdida ósea, con baja incidencia de hemorragia vaginal y de mastalgia. La dosis convencional ha sido hasta ahora de 2.5 mg / día. Los efectos estrogénicos actúan de manera tisular selectiva, sobre cerebro, vagina y hueso pero no sobre la mama o el endometrio.

A su vez, la tibolona en el endometrio se convierte en forma irreversible al Δ-4 isómero que se enlaza con los receptores de progesterona y andrógenos 2 . Asimismo, la tibolona y el Δ-4 isómero inducen enzimas que inactivan los estrógenos, como la 17-β hidroxiesteroide dehidrogenasa y la sulfotransferasa. Inhiben también la sulfatasa y aumentan la desactivación local de los metabolitos estrogénicos activos. Otros estudios han demostrado que los metabolitos 3-α y 3-β hidroxitibolona actúan como gestágenos en células endometriales humanas de cultivo, probablemente debido a una conversión intracelular de estos metabolitos hacia tibolona y hacia el Δ-4 isómero. Por esta razón no se requiere adicionar un gestágeno al tratamiento con tibolona.

La seguridad endometrial con tibolona había sido demostrada en numerosos estudios clínicos previos, que mostraban una alta incidencia de endometrio atrófico, sin hiperplasia y sin aumento del grosor endometrial, en comparación con la administración de la terapia hormonal combinada ( estrógeno + progesterona ).
Esto fue cuestionado a raíz de la publicación del estudio del millón de mujeres 3 , aunque la validez de la metodología de esta publicación haya sido puesta en duda por múltiples publicaciones y tibolona haya sido prescrita con mayor frecuencia y selectivamente, a mujeres con riesgo aumentado para cáncer endometrial o de seno.

No hubo casos de carcinoma o de hiperplasia endometrial en las mujeres tratadas con tibolona, como hallazgo principal de este estudio.
2 casos de hiperplasia endometrial se presentaron en el grupo con EEC + MPA: un caso de hiperplasia atípica al año 1, confirmado por curetaje e histeroscopia. El otro caso fue de hiperplasia compleja al año 2, cuando la participante ya había completado el tiempo de estudio. Una biopsia posterior de este último caso 3 meses después, sólo mostró endometrio atrófico.
Aunque no hubo casos de carcinoma endometrial, sí se presentó un caso de un sarcoma estromal endometrial de bajo grado, en el grupo con EEC + MPA al año 1 de tratamiento.

El número de pólipos endometriales fue similar en los 3 grupos, 33 sujetos ( 2.6 % ) en los 2 grupos con tibolona y 40 casos ( 3.10 % % ) en el grupo con EEC + MPA, durante el primer año de tratamiento. 24 casos( 2.5 % ) y 25 casos ( 2.5 % ) al año 2. No hubo casos de pólipos carcinomatosos, aunque hubo pólipos hiperplásicos, 8 en los grupos con tibolona y 1 en el grupo con EEC + MPA según uno de los patólogos, y sólo un pólipo hiperplásico en los grupos con tibolona según el segundo patólogo.

En ninguno de los grupos el grosor endometrial excedió los 4 mm.

Se confirmaron 18 casos de cáncer de seno, 10 en los 2 grupos con tibolona y 8 en el grupo con EEC + MPA. 3 casos en los grupos con tibolona no se confirmaron por el independiente Comité de Adjudicación de Cáncer de Seno y Ginecológico. Uno fue un carcinoma ductal in-situ, así como en los otros 2 casos se consideraron inadecuados los reportes citológicos o de patología para hacer un diagnóstico definitivo.

Se confirmaron también 3 casos de cáncer de ovario, 2 en los grupos con tibolona y uno en el otro grupo.

Un caso de carcinoma de cuello fue confirmado en el grupo con EEC + MPA.

En conclusión, el estudio THEBES fé un estudio relativamente grande, con duración de 2 años y comparativo. La incidencia de endometrio atrófico / inactivo al final del estudio fue mayor en los grupos con tibolona que con EEC + MPA, 87.8 % vs. 79.8 %. Endometrio proliferativo, secretor y menstrual fue más frecuente en el grupo con EEC + MPA.
No se presentaron casos de tromboemboismo venoso en ninguno de los 3 grupos, aunque hay que anotar que el uso previo de esteroides sexuales como terapia hormonal ó anticonceptiva fué en promedio en todos los grupos de 67.7 %.

De acuerdo con estos datos y como conclusión, el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial en este estudio con 2 años de duración.

Puntos Importantes
● El Estudio THEBES ó Estudio de la Tibolona sobre la Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales, fue una investigación realizada en forma multicéntrica en 2 continentes. Aleatorizado, doble enmascarado y comparativo entre 2 dosis de tibolona ( 1.25 y 2.5 mg /día ) y la combinación de EEC + MPA ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ), con aleatorización de 3 240 mujeres y una distribución proporcional, respectivamente, de 1:1:2
● Según los resultados, la tibolona no induce ni hiperplasia endometrial ni cáncer de endometrio
● Presenta un perfil de sangrado vaginal mejor y mayor proporción de mujeres en amenorrea con el tratamiento, que la combinación de EEC + MPA
● No es necesario adicionar un gestágeno a la tibolona, ya que se transforma en el endometrio al isómero Δ-4 ó induce enzimas que inactivan los estrógenos a este nivel, entre los diferentes mecanismos que se han descrito acerca de su acción sobre el endometrio
● Los hallazgos desfavorables del estudio del millón de mujeres sobre endometrio ( estudio puesto muy en duda por sus limitaciones metodológicas ) parecen ser desvirtuados mediante el estudio THEBES, estudio relativamente grande y con duración de 2 años
● En este estudio el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial


Referencias
1- Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S, Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V and Helmond FA, for the Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints ( THEBES ) Study Group. Endometrial Effects of Tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 911-918.
2- L. J. Blok, P. E. De Ruiter, E. C. M. Kühne, E. E. Hanekamp, J. A. Grootegoed, E. Smid-Koopman, S. C. J. P. Gielen, M. E. De Gooyer, H. J. Kloosterboer and C. W. Burger. Progestagenic Effects of Tibolone on Human Endometrial Cancer Cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2327-2334.
3- Beral, V, BullD, Reeves G for the Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365:1543-1551.


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Fitosteroles en Hipercolesterolemia

Agosto 29, 2007

Qué hacen los Fitosteroles ( Fitolip ®) en la Hipercolesterolemia ?

Qué hacen los Fitosteroles ( Fitolip ®) en la Hipercolesterolemia ?

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los AndesBogotá D.C. Colombia
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas
Miércoles Agosto 29, 2007

La Enfermedad Cardiovascular ( ECV ) es la patología prevalente más seria que enfrenta la mujer colombiana en los primeros años del Siglo XXI. Afecta en mortalidad a 50.7 por 1 000 mujeres con enfermedades cerebrovasculares y a 67.1 por 1 000 mujeres con enfermedad isquémica del corazón 1.

Las intervenciones relacionadas con la prevención de estos problemas son necesarias, como las medidas para controlar la dislipidemia, sean farmacológicas o no.

Qué son los fitosteroles ?

También llamados esteroles vegetales, son moléculas esteroideas que abundan en las semillas de las leguminosas y que inhiben la absorción del colesterol. Su efecto hipocolesterolemiante se conoce desde 1950.
El más conocido es el β-sitosterol, perteneciente al grupo de los 4-desmetilesteroles, o sea que no tienen un grupo metilo en el Carbono 4, junto con el campesterol y el estigmasterol.

El colesterol también es un esterol, pero presente exclusivamente en animales y en humanos.

En su forma libre, los fitosteroles son insolubles en agua y poco solubles en las grasas. Se esterifican para hacerlos solubles, que además poseerán mayor poder hipolipemiante. Precisamente para su esterificación se necesita de aceites vegetales de semillas como soya, girasol, maíz, canola, oliva, étc.

Los vegetarianos consumen en su dieta aproximadamente 500 mg diarios, mientras que la dieta occidental habitual proporciona 150-350 mg diarios de fitosteroles, ó sea una cantidad casi igual a la ingerida de colesterol. Pero estas cantidades no producen reducciones apreciables en los valores de colesterol, ya que se precisa al menos de 1 g ⁄ día e idealmente de 1.5 a 3 g ⁄ día para conseguir reducir 11-14 % el colesterol LDL 2.

La dieta en la prevención de los problemas cardiovasculares es fundamental, de acuerdo con estudios epidemiológicos y con las investigaciones de intervención dietética. Si la población consume abundantes hidratos de carbono y grasas vegetales, la mortalidad cardiovascular es menor que en la población que ingiere abundantes grasas animales y colesterol.

Por otra parte, los fitosteroles sólos ó en alimentos enriquecidos con ellos, podrían considerarse como alimento funcional , ya que han demostrado científicamente, que se encuentran a medio camino entre los alimentos y los medicamentos, denominándoseles también nutracéuticos.

Los fitosteroles se han ido modificando en el tiempo, con el fin de hacerlos más eficientes. Al principio se administraban en forma libre y en dosis elevadas. En una segunda etapa se seguían administrando en forma libre pero a menores dosis. Actualmente su administración se hace en forma esterificada y en dosis pequeñas, pudiéndose mezclar con margarinas u otros productos grasos elaborados. Actualmente también existe la presentación farmacéutica.

Mecanismo de acción

Los fitosteroles y el colesterol tienen una estructura similar, igual el anillo esterol y diferente la presencia de un grupo metilo en el campesterol, o etilo en el sitosterol, en el Carbono 24 de la cadena. El estigmasterol es similar al sitosterol,pero con un doble enlace más en el Carbono 22.

Los esteroles se absorben menos que el colesterol, dependiendo de la longitud de la cadena. Campesterol se absorbe más que el sitosterol. Este es el más abundante en la naturaleza y sólo se absorbe en proporción del 5 %. Los estanoles, esteroles saturados ó sea sin doble enlace en el anillo esterol y producidos por hidrogenación de los esteroles, se absorben por debajo del 1%.

La dieta occidental contiene fitosteroles en cantidad similar al colesterol, pero su mínima absorción determina que sus concentraciones en sangre sean mucho más bajas que las del colesterol. Los fitosteroles como el colesterol, se metabolizan en el intestino grueso por las bacterias, formando coprostanol y coprostanonas.

Pero a diferencia del colesterol, los fitosteroles no son convertidos en ácidos biliares. La similitud molecular de los esteroles vegetales y humanos es la causa por la cual, cuando se ingieren en cantidades suficientes, entre 1.5 y 3 g diarios, compiten con el colesterol por la solubilización en las micelas, las cuales son compuestos polimoleculares encargados del transporte intestinal de lípidos insolubles, teniendo mayor afinidad por estas que el colesterol humano, con lo que inhiben su absorción.

Se debe recordar que 30% del colesterol proviene de la dieta ingerida, principalmente de yema de huevo, hígado de mamíferos y de crustáceos y 70% por su formación en el hígado y su excreción biliar. De esta manera, la absorción del colesterol en el intestino se reduce aproximadamente en 50 %, afectando tanto al colesterol proveniente de la dieta como de la bilis en su circulación enterohepática.

La disminución de la absorción intestinal del colesterol inducida por los fitosteroles promueve dos efectos reguladores hepáticos. El primero es el aumento en la síntesis endógena del colesterol. El segundo es la estimulación de la expresión de receptores de LDL, aumentando así la captación del LDL circulante. Es por ello, que el resultado final es un descenso de 10 a 15 % del LDL plasmático.

Estudios recientes sugieren que la captación del colesterol por parte de las micelas dentro de la mucosa intestinal está mediada por la proteína Niemann Pick C1 Like, un transportador específico que puede ser inhibido por la ezetimiba 3.

También debe anotarse, que la absorción del colesterol está controlada no sólo por su entrada, ó el flujo hacia adentro ( influx ), sino también por su salida ó flujo hacia fuera ( efflux ). Esto podría explicar porqué bajo circunstancias normales, la eficiencia en la absorción del colesterol disminuye a medida que la cantidad ingerida aumenta. Por esta razón podrían existir los hiperrespondedores que absorben más colesterol dietario que los hiporespondedores 4. Otros hallazgos indican que los fitosteroles también influencian el metabolismo celular del colesterol dentro de los enterocitos intestinales 5.

El interés por los efectos de los estanoles en la dieta que reducen los niveles de colesterol, motivó que ya en 2001 se reunieran en Stresa, Italia 32 expertos en lípidos, nutrición y en enfermedades cardíacas 6, bajo el auspicio de la Fundación Italiana de Nutrición, para discutir sobre la eficacia, la seguridad y el futuro de la investigación sobre estanoles. Un metanálisis de 42 ensayos clìnicos 7 demostró que la ingesta de 2 g ⁄ día de estanoles ó esteroles disminuía la lipoproteína de baja densidad (LDL) en 10 %. Cantidades mayores añadieron poco al efecto obtenido con las dosis anotadas.

Los efectos pueden ser adicionales a la dieta o a las intervenciones con medicamentos. Si se ingiere comida baja en grasa saturada y colesterol y alta en estanoles, el LDL puede reducirse aún más, hasta en un 20 %.

Si se adicionan esteroles ó estanoles a la terapia con estatinas, esto es más efectivo que doblar la dosis de estatinas 8,9.

En pacientes con Diabetes mellitus, 3 g ⁄ día de fitosteroles redujeron 6 % adicional el LDL al combinarse con pravastatina.

En pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia familiar que recibían simvastatina, la misma dosis de 3 g ⁄ día de fitosteroles redujo el LDL 16 a 20 % en comparación con la simvastatina sola 10.

De importancia para el manejo de pacientes en edad madura ó en la vejez, un metaanálisis 11 demostró que los niveles plasmáticos de las vitaminas A y D no se afectan por la acción de los estanoles ó de los esteroles. Alfa caroteno, licopeno y los niveles de vitamina E permanecieron estables en relación a su molécula transportadora, el LDL. Los niveles de β ̶ caroteno disminuyeron, pero no se esperan desenlaces adversos en salud por este motivo;, así mismo, esto podría ser corregido añadiendo frutas y vegetales adicionales a la dieta.

Otra de las preocupaciones existentes son los pacientes que presentan fitosterolemia homocigota, debido a un aumento marcado en la aterosclerosis en estos pacientes; pero se considera que el riesgo es más hipotético, y que cualquier incremento debido al pequeño aumento en el plasma de los esteroles de las plantas puede ser prácticamente descartado, debido a la disminución en el plasma del LDL.

Los datos son insuficientes para sugerir que los esteroles ó los estanoles puedan prevenir o promover el cáncer de colon. A este fenómeno se le hace seguimiento, pero el poder de los estudios para captar el incremento poco frecuente de enfermedades comunes, es limitado. Un estudio clínico que analice desenlaces como el engrosamiento de la capa íntima media del vaso podría corroborar la eficacia esperada para reducir el fenómeno de la aterosclerosis.

Pero con los datos disponibles se puede pensar que la evidencia es suficiente para promover el uso de esteroles y estanoles en personas con un riesgo aumentado para enfermedad cardíaca coronaria. ­

Eficacia a largo plazo de los fitosteroles

Los estudios publicados sugieren que el efecto de reducción del colesterol por parte de los fitosteroles se hace menos marcado en los estudios a largo plazo, en comparación con los estudios a corto plazo. Hay una ligera disminución de los antioxidantes séricos solubles en los lípidos. Asimismo, los fitosteroles regulan hacia abajo la síntesis de ácido biliar hasta un 21 %, lo cual a su vez atenúa la eficacia en la reducción del colesterol, pero se necesita de más estudios que confirmen este efecto y que permitan cuantificar los efectos en el tiempo 12.

Puntos Importantes

● La Enfermedad Cardiovascular mata actualmente a muchas mujeres en
Colombia

● La hipercolesterolemia se puede intervenir médicamente, contribuyendo a
la prevención de esta patología

● Los fitosteroles son esteroles vegetales parecidos al colesterol. Compiten
con este en su absorción a nivel intestinal

● La administración de 1.5 a 3 g / día de Fitosteroles reduce por lo menos 10
a 14 % el colesterol LDL

● Es más efectivo y seguro para el paciente, adicionar fitosteroles al
tratamiento con estatinas, que doblar la dosis de estas últimas

Referencias
1- Género, Salud y Desarrollo en las Américas – Indicadores Básicos 2005. Organización Panamericana de la Salud. Oficina Regional de la Organización Mundial de la Salud.
2- Plaza I. Los fitosteroles, el colesterol y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Clin Invest Arteriosclerosis. 2001; 15:209 – 218.
3- Altmann SW, Davis Hr Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, et al. Niemann ̶ Pick C1 Like protein is critical for intestinal colesterol absorption. Science. 2004; 303: 1201 ̵ 1204.
4- Thompson GR, Grundy SM. ­History and development of plant sterol and stanol esters for cholesterol-̵ lowering purposes. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 3D ̶ 9D.
5- Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 15D ̶̶ 22 D.
6- Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R, for the Stresa Workshop Participants. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 965 ̶ 978.
7- Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ. 2000; 320 : 861 ̶ 864.
8- Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low ̶ density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester ̶ containing spread to statin therapy. Am J Cardiol. 2000 ; 86: 46 ̶ 52.
9- Vuorio AF, Gylling H, Turtola H, Kontula K, Ketonen P, Miettinen TA. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH ̶ North Karelia mutation. Arterioescler Thromb Vasc Biol. 2000 ; 20 : 500 ̶ 506.
10- Thompson GR. Additive effects of plant sterol and stanol esters to statin therapy. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 37D ̶̶ 39 D.
11- Raeini ̶ Sarjaz M, Ntanios FY, Vanstone CA, Jones PJ. No changes in serum fat ̶ soluble vitamin and carotenoid concentrations with the intake of plant sterol ⁄ stanols esters in the context of a controlled diet. Metabolism. 2002; 1 : 652 ̶ 656.
12- O'´Neill FH, Sanders AB, Thompson GR. Comparison of efficacy of plant stanol ester and sterol ester: short ̵ term and longer ̵ term studies. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ): 29D ̵ 36D.

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Miércoles 25 de Julio, 2007

Ibandronato I.V.: Paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis

Jaime Urdinola M.D.

AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia

Teléfono: 571/ 215 23 00 - Celular: 57/ 315 236 28 08

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Coloquio /Almuerzo sobre La Salud de la Mujer – Miércoles Julio 27 , 2007

Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia

Nadie duda de la eficacia en general de los bisfosfonatos, para el tratamiento de las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Estos medicamentos se han constituído hoy en día, en el pilar principal del tratamiento para la osteoporosis postmenopáusica 1-2.

Este año 2007 ha estado marcado por la aparición de las terapias intravenosas con bisfosfonatos, lo que significa un paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis. Se supone que el tratamiento parenteral puede ser una ventaja en aquellas mujeres que tienen problemas de intolerancia con estos medicamentos cuando se les administra por vía oral. Pero teniendo en cuenta la simplicidad y seguridad con el uso del ibandronato, se puede considerar que este podría ser el paradigma, un bisfosfonato nitrogenado potente y sencillo de administrar en forma IV.

La excelente tolerancia que ha de mostrado por vía oral y las características que permiten su enlace al hueso, han permitido que ibandronato no sólo se pueda administrar por vía oral sino también utilizando intervalos extendidos en la dosis.

Pierre Delmas et al 3 realizan un estudio aleatorizado ( denominado DIVA por su sigla ), doble enmascarado y doble “dummy” ( podría traducirse como placebo doble ), de inferioridad, comparando 2 regímenes intermitentes de inyecciones IV de ibandronato ( 2 mg c/ 2 meses y 3 mg c/ 3 meses ) con un régimen de 2.5 mg día orales de ibandronato. Este último posee eficacia antifractura ya comprobada.
Este ensayo clínico comprende a 1 395 mujeres con edad 55 a 80 años, quienes estuvieran al menos ya 5 años en la etapa de la postmenopausia. Como requisito, todas ellas debían tener osteoporosis lumbar ( Índice de T en la densidad mineral ósea ( DMO ) L2-L4 < 2.5 ). A todas las participantes se les administró diariamente calcio ( 500 mg ) y vitamina D ( 400 UI ). El desenlace primario que se analizó al año, fue el cambio de la DMO desde la línea basal en relación a la columna vertebral. Se midieron también la DMO de la cadera así como el telopéptido C del colágeno tipo I ( CTX ) y la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos.

No se aceptó a mujeres que hubieran recibido terapia IV previa con bisfosfonatos en cualquier momento.
O a aquellas que hubieran recibido durante los 6 meses precedentes bisfosfonatos orales o algún tipo de medicamento que afectara el metabolismo óseo, o que tuvieran compromiso renal o antecedente de enfermedad gastrointestinal alta o alergia a los bisfosfonatos, porque se les excluyó. El estudio se realizó en 58 centros en EE.UU.,Canadá, México, Europa, Australia y Sur África.

Un año después del tratamiento efectuado, la DMO se incrementó 5.1 % en 353 pacientes que recibieron 2 mg IV de ibandronato c/ 2 meses, 4.8 % entre 365 pacientes en tratamiento c/ 3 meses con 3 mg ibandronato IV y 3.8 % entre 377 pacientes que habían recibido 2.5 mg día de ibandronato oral.
Ambos regímenes IV no solamente no fueron no inferiores, sino que en el análisis demostraron su superioridad ( P < 0.001 ).
La DMO de cadera que se incrementó, fue mayor en los grupos que recibieron la medicación IV que en el grupo que la tomó en forma oral.
Disminuciones fuertes de CTX se observaron en todos los grupos del estudio.
Ambos regímenes IV fueron bien tolerados y no comprometieron la función renal.

Los autores concluyen, que teniendo en cuenta la DMO evaluada, las inyecciones IV de ibandronato ( 2 mg c/ 2 meses ó 3 mg c/ 3 meses ) son tan efectivas como el régimen de 2.5 mg día en forma oral, el cual tiene previamente demostrada la eficacia antifractura ( 52 % a los 3 años con la dosis diaria y 50 % con la dosis intermitente, en relación a las fracturas vertebrales ).

Con la aplicación IV han surgido preocupaciones sobre la presentación de la “enfermedad tipo influenza”.
Esta puede presentarse también con los bisfosfonatos orales. En el estudio, la incidencia fué mayor en los grupos que los recibieron IV que en los de la vía oral; 5.1 % y 4.9 % en los grupos IV c/ 2 y c/ 3 meses, respectivamente, vs. 1.1 % en el grupo por vía oral.
Si se considera el inicio típico de esta entidad, que ocurre dentro de los 3 días siguientes a la administración de la dosis y su duración es = ó < 7 días, la incidencia respectiva en los 3 grupos de tratamiento fue 3.8 %, 3.6 % y 0.6 % respectivamente.
80 % de las pacientes afectadas no reportaron que los síntomas se repitieran.

Contando con la disponibilidad del tratamiento IV, surge la inquietud de si sólo aquellas pacientes con problemas para la administración del preparado por vía oral serían las candidatas para la terapia IV, como las que tienen intolerancia gastrointestinal al medicamento, pacientes con problemas cognitivos(demencia senil, étc. ), aquellas que reciben múltiples medicamentos por vía oral, las que presentan anormalidades del esófago que demoran su vaciamiento, o será que en el futuro primará la comodidad de la administración IV c/ 3 meses , sobre las otras razones ?
La inyección IV para administrarse en el consultorio, en 15 a 30 segundos, supone una ventaja frente a la otra presentación anual que requiere de una infusión en un ambiente hospitalario o de internación temporal.

Puntos importantes
● Los bisfosfonatos son actualmente el pilar en el tratamiento de la osteoporosis de las mujeres postmenopáusicas, por su comprobada eficacia
● Ibandronato es un bisfosfonato nitrogenado potente, que ya cuenta con comprobada eficacia antifractura y buena tolerancia, en las investigaciones sobre el tratamiento por vía oral
● El estudio DIVA, que consideró dos regímenes IV, demuestra superioridad sobre el régimen por vía oral
● La “enfermedad tipo influenza” puede presentarse con la administración IV u oral de los bisfosfonatos, aunque es más frecuente con el tratamiento IV. No repite en la mayoría de los casos con las dosis subsiguientes y no parece ser factor importante de abandono de la terapia
● Finalmente, el tratamiento IV por su sencillez y comodidad, puede reemplazar en muchos casos al oral, no sólo en casos de intolerancia digestiva o dificultades en la administración, significando un paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis

Referencias
1- Chesnut CH III, Skag A, Christiansen C, Recker R, Stakkestad JA, Hoiseth A, Felsenberg D, Huss H, Gilbride J, Schimmer RC, Delmas PD; Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-9.
2 - Bauss F, Russel RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteopor Int 2004; 15: 423-33.
3 - Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, Felsenberg D, Christiansen C, Civitelli R, Drezner MK, Recker RR, Bolognese M, Hughes C, Masanauskaite D, Ward, P, Sambrook P, Reid DM. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006; 54: 1838-1846.

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Cuál es el Tiempo Adecuado para Tratar la osteoporosis con Alendronato ?

Miércoles 27 de Junio, 2007

Cuál es el tiempo adecuado para tratar la osteoporosis con Alendronato ?

Jaime Urdinola M.D.
AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Junio 27 , 2007
Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. Colombia

No se conoce aún la duración óptima del tratamiento de las mujeres con osteoporosis, el cual en muchos casos puede continuar en forma indefinida.

Pocos estudios han examinado los efectos del uso de bisfosfonatos más allá de 5 años o los efectos de suspenderlos después de este tiempo.

Hasta ahora, un pequeño número de participantes en estudio de fase 3 sobre alendronato fueron seguidos durante 10 años de tratamiento continuo 1. Entre las mujeres que continuaron con alendronato, la densidad mineral ósea (DMO) a nivel vertebral se incrementó a lo largo de todo el período de tratamiento, manteniendo los incrementos en la DMO de la cadera. Aquellas mujeres que descontinuaron alendronato experimentaron pequeñas disminuciones en la DMO de la cadera, pero mantuvieron la DMO de las vértebras.

A su vez, pocos datos sobre el riesgo de fractura están disponibles sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos, aunque este mismo estudio apoya la seguridad a largo plazo de alendronato, demostrando que el riesgo de fractura no se aumenta durante 10 años.

Los estudios de la farmacocinética han demostrado que los bisfosfonatos permanecen en la matriz ósea durante muchos años y que el bisfosfonato incorporado permanece inactivo hasta que es liberado gradualmente en la medida que el hueso que lo contiene es reabsorbido. La vida media terminal del alendronato es similar a la del mineral óseo, aproximadamente 10.5 años. Por esta razón es que los efectos esqueléticos de alendronato y de otros bisfosfonatos pueden durar hasta varios años después que el tratamiento ha sido suspendido. Estos hallazgos sugieren que detener el tratamiento después de 4 a 5 años puede dar como resultado una eficacia clínica residual, pero la magnitud y duración de este efecto aún se desconoce con certeza.

El estudio FIT ( The Fracture Intervention Trial = El Estudio de Intervención sobre las Fracturas), estudio aleatorizado, enmascarado y controlado con placebo, examinó el efecto de alendronato sobre la DMO y el riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con baja DMO. Tuvo un promedio de seguimiento durante 3.8 años, continuando en forma de tratamiento abierto después que se completó el plazo designado.

Se comentan aquí los datos sobre la extensión a largo plazo ( Long-term Extensión = FLEX ), el cual se diseñó para evaluar los efectos sobre la DMO de la continuación con 5 ó 10 mg / día de alendronato durante 10 años o la discontinuación después de aproximadamente 5 años, en 10 centros clínicos de los EE.UU. Participaron 1 099 mujeres postmenopáusicas aleatorizadas para recibir alendronato en el estudio FIT, con un promedio de tratamiento de 5 años previos de tratamiento con alendronato, 5 mg/día n = 329, 10 mg/día n = 333 y placebo n = 437 2.

El desenlace primario analizado fue la DMO de la cadera. Las medidas secundarias fueron la DMO en otros sitios y marcadores de remodelamiento óseo. Un desenlace exploratorio fue la incidencia de fracturas.

Los resultados mostraron que comparado con alendronato continuo, cambiar a placebo durante 5 años resultó en una disminución de DMO en cadera total ( -2.4 %; intervalo de confianza = IC 95 % -2.9 % a -1.8 %; P < .001 ) y en vértebras ( -3.7 %; IC 95 % -4.5 % a -3.7 %; P<.001). Pero los niveles se mantuvieron cerca de ó por encima de los niveles pretratamiento encontrados 10 años antes. Después de 5 años, el riesgo acumulativo de fracturas no vertebrales ( RR, 1.00; IC 95 % 0.76 – 1.32 ) no fué significativamente diferente entre aquellas que continuaron (19%)
y las que descontinuaron (18.9%) alendronato. Entre las que continuaron, hubo un riesgo significativamente más bajo de fracturas vertebrales clínicamente reconocidas (5.3% para placebo y 2.4% para alendronato; RR, 0.45; IC 0.24-0.85) pero no hubo reducción significativa en las fracturas vertebrales morfométricas (11.3% para placebo y 9.8% para alendronato; RR,0.86; IC 95% 0.60-1.22). Una pequeña muestra de biopsias óseas transilíacas no demostró ninguna anormalidad cualitativa.

Se puede concluir con los datos de este estudio, que las mujeres que descontinúan alendronato después de 5 años mostraron una disminución moderada en la DMO pero no un riesgo mayor de fracturas, con excepción de las fracturas vertebrales. Los resultados indican que para la mayoría de las mujeres, la discontinuación de alendronato después de 5 años no parece aumentar significativamente el riesgo de fractura.

Debe anotarse sin embargo, que aquellas mujeres que se encuentran en alto riesgo para fracturas vertebrales clínicas, aquellas que han tenido fracturas vertebrales o con muy baja DMO, se pueden beneficiar si continúan el tratamiento más allá de 5 años. Estos resultados también confirman una vez más, la seguridad del uso a largo plazo de alendronato, hasta durante 10 años.

Este estudio tiene varias limitaciones, ya que el efecto de alendronato sobre el riesgo de fractura fue de propósito exploratorio y el ensayo tuvo un poder limitado para detectar modestas diferencias en la tasa de fracturas, reflejado esto en los amplios IC para el desenlace de fracturas. Las participantes en el FIT recibieron 5 mg/día de alendronato durante los primeros 2 años; de esta manera los resultados con 10 mg/día durante 10 años es posible que hayan diferido. Asimismo, el promedio de edad basal de las participantes fue de 73 años, de tal manera que los resultados pueden no ser aplicables a las mujeres jóvenes, a los hombres o a las personas muy ancianas. Pero este es un problema común a los estudios en osteoporosis en relación a las mujeres jóvenes, quienes a pesar de poder presentar osteoporosis, su prevalencia no es muy grande, convirtiéndolas en candidatas no ideales para este propósito de estudio.

Comparando con otros medicamentos que han probado ser efectivos en la reducción del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, también la duración óptima de estos medicamentos está por establecer aún. La ganancia en la DMO con risedronato ha sido establecida hasta durante 7 años, pero la prueba de protección a largo plazo contra las fracturas se ha obtenido sólo en tratamientos de períodos cortos, 5 años con risedronato. Con raloxifeno el efecto observado sobre la DMO persiste hasta 4 años después de su administración durante 8 años. La disminución del riesgo de fractura fue similar después de 4 años. El perfil de seguridad en este caso fue similar, con disminución significativa del riesgo para cáncer de seno invasivo con receptor estrogénico positivo, pero con un persistente incremento en el riesgo para trombosis venosa profunda. Sin embargo, hay que anotar que se produce una aguda disminución de la DMO después de la discontinuación del tratamiento con raloxifeno.

Para finalizar, no está de más recordar, que la duración óptima del tratamiento debe ser determinada en forma individualizada, con base en el análisis de cada caso y de acuerdo con los resultados de las evaluaciones rutinarias y regulares para el riesgo de fractura 3.

Puntos importantes

● No se conoce aún la duración óptima del tratamiento para la osteoporosis
● Sin embargo, ya se dispone de datos alentadores sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de la osteoporosis con alendronato
● El tratamiento con alendronato cuenta con el mayor tiempo de seguimiento documentado y reportado hasta ahora, durante 10 años
● De acuerdo con la evidencia disponible, el tiempo mínimo de tratamiento para mujeres postmenopáusicas con osteoporosis es de 5 años
● 5 años de tratamiento mínimo demuestran que la DMO sólo se disminuye ligeramente y que a su vez el riesgo para fractura no se aumenta en forma significativa
● Pero no se debe olvidar que cada caso debe analizarse en forma individualizada según su riesgo de fractura, lo que determinará la duración del tratamiento individual


Referencias

1- Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199.
2- Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 2927-2938.
3- Briot K, Tremollieres F, Thomas T, Roux C; Comité scientifique du Grio. How long should patients take medications for menopausal osteoporosis? Joint Bone Spine 2007; 74: 24-31.

Caso Clínico

● Mujer de 71 años
- Postmenopáusica entrando en la senectud
- No está recibiendo terapia hormonal en la actualidad pero la recibió desde los 52 años hasta

los 60 años de edad
- En tratamiento con Alendronato desde los 63 años de edad
- Toma 1 g / día de Calcio sin Vitamina D
- Resultados actuales de la DMO por DEXA, Índice de T:

● – 2.0 en columna lumbar
● - 1.4 en cadera

● Algunas preguntas para orientar la discusión
- No tiene otros factores de riesgo que los descritos
- Cuál sería el tratamiento indicado a seguir, además de Alendronato ?
- Debe seguir en tratamiento con Alendronato ? Si es así, durante cuánto tiempo más ?


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Aspirina y Mortalidad

Miércoles 30 de Mayo, 2007

Mortalidad a Largo Plazo en Mujeres que toman Aspirina - Resultados del Estudio Observacional de las Enfermeras de la Universidad de Harvard

Jaime Urdinola M.D.

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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Mayo 30 , 2007 Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. Colombia

En la revista médica Archives of Internal Medicine de Marzo 26, 2007, investigadores de la Universidad de Harvard informan acerca de una fuerte asociación entre el uso de Aspirina y reducción en la mortalidad cardiovascular en mujeres de edad madura y ancianas 1. Este análisis de cerca de 80 mil mujeres se deriva de los hallazgos del denominado Estudio de las Enfermeras, un esfuerzo de investigación bien conocido y conducido que ya tiene cerca de 30 años de trayectoria.

Para este propósito se debe recordar también el Coloquio del pasado Miércoles Noviembre 29, 2006 sobre Aspirina Preventiva en la Mujer ? , el cual se encuentra en www.urdinolamenopausia.blogspot.com, sobre el Estudio de la Salud de las Mujeres ( WHS = Women’s Health Study)2-3. Este reporte llevado a cabo durante 11 años en casi 40 000 mujeres postuló que la terapia con Aspirina no tenía efecto sobre la mortalidad cardiovascular o de otro tipo, sólo sobre el accidente cerebrovascular.
La pregunta que surge es cuál de estos 2 megaestudios es el correcto ? De alguna forma ambos o ninguno ?

Tabla 1. Características de las Cohortes de los Estudios de Salud de las Enfermeras ( NHS )1 y de la Salud de la Mujer ( WHS )2-3
Características NHS WHS
- Duración del seguimiento ( años ) 24 ( 1980 – 2004 ) - 10 ( 1993 – 2004 )
- Dosis de Aspirina 1 a > 14 tabletas / semana - 100 mg cada segundo día
- No. de participantes 79 439 - 39 876
- No. de muertes
Enfermedad cardiovascular 1 991 - 246
Cáncer 4 469 - 583
- Características del riesgo
Promedio de edad en años 58 - 55
% Hipertensión arterial 33 - 26
% Diabetes mellitus 5 - 3
% Hipercolesterolemia 43 - 30
% Fumadoras actuales 16 - 13
% Postmenopáusicas 83 - 54
% Usuarias actuales de hormonas 39 - 55
- % Factores de riesgo cardíaco ( además de los anteriores incluye índice de masa corporal > 30 )
0 33 - 42
1 37 - 34
2 22 - 18
> 3 8 - 6



En Colombia como en EE.UU., las 2 principales causas de muerte son, primero la Enfermedad Cardiovascular ( ECV ) y en segundo término el cáncer. El estudio que se analiza hoy es interesante, ya que aún no está claro si el tratamiento con Aspirina puede influenciar de manera significativa el riesgo de muerte, especialmente en mujeres.

Los investigadores examinaron prospectivamente la influencia del tratamiento a largo plazo con Aspirina sobre el riesgo de muerte por todas las causas, así como las originadas en la ECV ó en el cáncer, después de un seguimiento durante 24 años, que incluyó 9 477 muertes. Las mujeres que participaron en este estudio proporcionaron información acerca del uso de medicamentos, en forma bienal desde 1980, lo que permitió analizar el riesgo relativo ( RR ) de muerte de acuerdo con el uso de Aspirina antes del diagnóstico incidental de ECV ó de cáncer y durante el período correspondiente para cada sujeto de control.

El RR multivariado en las mujeres que informaron el uso actual de Aspirina para todas las causas fue de 0.75 ( Intervalo de confianza = IC 95%, 0.71 -0.81 ), comparado con las mujeres que nunca utilizaron aspirina en forma regular.
La reducción en el riesgo fue más aparente para la muerte por causa de la ECV ( RR, 0.62; IC 95%, 0.55 – 0.71 ) que por causa de cáncer ( RR, 0.88; IC 95%, 0.81-0.96 ).

El uso de Aspirina durante 1 a 5 años se asoció con una reducción significativa en mortalidad cardiovascular ( RR, 0.75;)IC 95 %, 0.61-0.92 ). En contraste, la reducción en la muerte por cáncer sólo se vino a observar después de 10 años de tratamiento con Aspirina ( P tendencia lineal=0.005).

El otro dato que se puede prestar a controversia, a pesar que los datos del estudio WHS apoyan la dosis baja, es que el beneficio del uso de Aspirina estuvo confinado a las dosis bajas y moderadas y fue significativamente más grande en pacientes ancianas ( P de interacción < n =" 0.02">

Sólo se identificaron 41 causas de muerte relacionadas primariamente con sangrado gastrointestinal, no pudiéndose estimar en forma confiable el efecto del uso de Aspirina sobre este desenlace final. Pero el dato es interesante en sí mismo.

Pero los hallazgos de este y de los otros estudios apoyan la necesidad de continuar con la investigación del uso de Aspirina en la prevención de las enfermedades crónicas.

Referencias
1- Chan AT, Manson JE, Feskanich D, Stampfer MJ, Colditz GA, Fuchs CS. Long-term Aspirin Use and Mortality in Women. Arch Intern Med 2007; 167: 562-572.
2- Ridker PM, Cook NR, I-Min L, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J Med 2005; 352: 1293 – 1304.
3- Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women’s Health Stduy: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 47-55.

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Ranelato de Estroncio - La Novedad en el Tratamiento de la Osteoporosis

Miércoles 16 de Mayo, 2007

Ranelato de Estroncio = PROTOS ®
La Novedad en el Tratamiento de la Osteoporosis

Jaime Urdinola M.D.

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Medicamentos antiosteoporóticos

Es sabido que la osteoporosis se caracteriza por reducción de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea, lo que da como resultado un aumento en la fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a las fracturas.

La causa más común de osteoporosis en la mujer es el descenso de los niveles de estrógenos que se presenta después de la menopausia. La deficiencia estrogénica aumenta la remodelación ósea, o sea, mayor resorción ósea que formación, resultando en un balance óseo negativo a nivel tisular, deterioro de la arquitectura ósea y disminución de la masa ósea.

Con base en la observación que la remodelación ósea aumenta con la edad y durante la osteoporosis, los medicamentos antiosteoporóticos se han desarrollado de acuerdo con su efecto específico sobre el recambio óseo:

- En este momento se dispone de medicamentos anticatabólicos como los estrógenos, los SERM ( selective estrogen receptor modulators = moduladores selectivos del receptor estrogénico ) y los aminobisfosfonatos, los cuales actúan al inhibir la remodelación ósea, reduciendo la resorción ósea y una reducción secundaria de la formación de hueso. Este efecto produce un balance positivo en la remodelación ósea al aumentar la fortaleza ósea, observando de esta manera una disminución en la incidencia de fracturas en las mujeres postmenopáusicas.

- Una segunda clase de medicamentos antiosteoporóticos, llamados anabólicos óseos, pueden incrementar la masa y la fortaleza ósea por aumento de la remodelación ósea. El primer medicamento en esta clase es la hormona paratiroidea (rh PTH - péptido 1-34 ), que aumenta más la formación de hueso que la resorción ósea, lo que da como resultado aumento de la masa ósea y de la microarquitectura y conllevando a una marcada reducción de las fracturas.

- El tercer concepto está basado en la posibilidad que otro modo de acción, combinando simultáneamente acciones antiresortivas y formadoras de hueso, pueda tener efectos benéficos sobre la masa y la resistencia ósea.

El ranelato de estroncio( RE ) es el primer medicamento que actúa con este efecto combinado sobre el metabolismo óseo, dentro del grupo de los agentes de acción dual sobre el hueso ( en inglés, Dual Action Bone Agents = DABA )1-2.
Por lo tanto, el RE es actualmente la novedad en el tratamiento de la osteoporosis, lo cual se explica más adelante en forma muy resumida.

El análisis de las biopsias de cresta ilíaca de pacientes postmenopáusicas osteoporóticas de manera histomorfométrica , han demostrado que en las mujeres tratadas con RE aumenta la tasa de mineralización y la superficie del osteoblasto y que tiende a disminuir la superficie del osteoclasto, en comparación con las mujeres a quienes se les administró placebo.

Además, en el análisis del microTAC en 3 dimensiones se observó un mayor número de trabéculas, disminución de la separación de las mismas, así como un aumento del grosor cortical. Esto ha proporcionado evidencia para un mejoramiento de las trabéculas y de la microarquitectura del hueso cortical 3.

Una de las ventajas recientemente reveladas por los análisis in-vitro, demuestra que el estroncio activa el receptor del calcio denominado calcium-sensing receptor, que podría traducirse como receptor sensible al calcio. También activa la diferenciación de las células estromales de la médula ósea, al activar la producción de Prostaglandina E mediada por la activación de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Finamente sobre este tópico, datos recientes indican que RE puede regular hacia arriba la osteoprotegerina (OPG), que es una citoquina que impide la conversión de los macrófagos a osteoclastos, y disminuir la expresión del ligando del factor nuclear kappa B ( RANK = activador del receptor del factor nuclear kappa B que activa los osteoclastos ) en las células osteoblásticas humanas, lo cual sugiere que RE puede reducir la resorción al modular el sistema RANK / ligando RANK / OPG, el cual es esencial para la osteoclastogénesis.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del RE se obtiene al enlazar o unir una molécula orgánica, el ácido ranélico, a dos átomos estables de estroncio. El estroncio es absorbido sobre la superficie del cristal del hueso y sólo un calcio de 10 es reemplazado en forma máxima en el cristal de apatita in-vivo, lo que indica que el estroncio reemplaza mínimamente el calcio en el hueso bajo tratamiento 4.

Esto nos indica la seguridad del RE y los resultados confirman que las dosis terapéuticas de RE no alteran la deposición de minerales en el hueso en las especies estudiadas, incluyendo a los humanos.

La absorción del RE es baja y parece ser saturable a medida que se aumenta la dosis (6-26 %), sin metabolitos observables, con una vida media corta, ~ 1 h, después de la administración de

2 000 mg, la presentación comercial.

La dosis debe ser administrada al momento de acostarse, ya que si se hace simultáneamente con calcio o con los alimentos, esto reducirá en forma marcada la biodisponibilidad del RE. La biodisponibilidad absoluta es de 2.5 % después de la dosis de 2 g de RE, debido a su baja lipofilicidad y su baja solubilidad.

No se observaron diferencias de género en la absorción 5.

Su excreción es casi total, 93 a 99 % , 7 días después de administrar agudamente el compuesto radiomarcado. La excreción es rápida y ocurre principalmente por la vía urinaria después de la administración IV ( 83- 92 % ) o a través del intestino después de la administración oral ( 83- 92 % ). Esto confirma la ausencia o la muy baja secreción gastrointestinal / biliar del ácido ranélico y confirma su baja absorción y las propiedades de eliminación rápida de la molécula.

Eficacia clínica de RE en osteoporosis

Se han publicado varios estudios clínicos hasta el momento.

● El que se comenta a continuación fué uno de los primeros, con el objetivo de tratar preventivamente la pérdida ósea después de la menopausia 6. No estuvo dirigido en sí al tratamiento de la osteoporosis.
A 160 mujeres postmenopáusicas se les administró prospectiva y aleatorizadamente RE durante 24 meses, en forma doble enmascarada y controlada con placebo. Las dosis utilizadas fueron de 125, 500 y 1 000 mg / día. Todas ellas recibieron 500 mg / día de calcio elemental. Edad promedio de 54 años, duración de la menopausia 3 años quienes presentaban un índice T = -1.4 + 1.4.
Al finalizar el estudio, la densidad mineral ósea ( DMO ) en columna vertebral se incrementó progresivamente sin que se observara un efecto de meseta. El porcentaje de variación entre RE y placebo fue de +5.53 vs. -0.75 %, respectivamente ( Intervalo de confianza = IC 95 % 3.90 vs 8.67, respectivamente; p < 0.001.
En cadera total y cuello femoral, el promedio porcentual de aumento fue de 3.2 y 2.5 %, respectivamente. El porcentaje de variación en el grupo que recibió 1 000 mg de RE comparado con placebo, fue significativamente diferente, +3.21 vs. -0.88 %; IC 95 % 1.86 y 6.31, respectivamente; +2.46 vs. -0.87; IC 95 % 0.69 y 5.96, respectivamente; p <>

La dosis de 1 000 mg por vía oral no indujo ninguna reacción adversa significativa comparada con placebo. Con base en estos resultados, se ha tomado la dosis diaria de 1 000 mg de RE, como posible tratamiento preventivo de la pérdida ósea después de la menopausia. De acuerdo con estos hallazgos, aunque hoy en día existe un debate muy grande sobre el tema y no hay un consenso definitivo disponible, podría manejarse la osteopenia con esta dosis ?

● En mujeres postmenopáusicas con fracturas osteoporóticas vertebrales se evaluaron los efectos de RE, durante un ensayo doble enmascarado y controlado con placebo 7.

Se administró RE en dosis de 500, 1 000 y 2 000 mg ó placebo, a 353 mujeres caucásicas, edad promedio de 66 años con índice de T -3.9 + 1.0, con un promedio de fracturas vertebrales por paciente de 2.7 + 2.5, duración promedio de la menopausia de 18 +/- 8 años e índice de masa corporal ( IMC ) de 25 +/- 3 kg / m2. A todas las mujeres se les administró un suplemento de 500 mg día de calcio así como 800 unidades internacionales ( UI ) de vitamina D3.

El incremento anual de la DMO en el grupo que recibió 2 000 mg de RE fué de + 7.3 %(p<>

Además, la dosis de 2 000 mg de RE se asoció con una reducción de 44 % en el número de pacientes que experimentaron una nueva deformidad vertebral. La histomorfometría no demostró defectos en la mineralización.

10 % de las pacientes en ambos grupos se retiraron del estudio debido a efectos adversos.

El RE se depositó en el nuevo hueso, en forma dependiente de la dosis, con un contenido significativamente más alto en el hueso canceloso y en forma más compacta, de acuerdo con la microradiografía cuantitativa.

● Un programa amplio de Fase III se inició en 1996, el cual incluye dos amplios ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoporosis establecida.

- La Intervención Terapéutica de la Osteoporosis de la Columna Vertebral ( SOTI = Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention ) con el objetivo de evaluar los efectos de RE sobre el riesgo de fracturas vertebrales.

- El Tratamiento de la Osteoporosis Periférica ( TROPOS = Treatment of Peripheral Osteoporosis ) cuyo propósito principal fue evaluar los efectos de RE sobre las fracturas periféricas o sea las no vertebrales.

Todas las pacientes incluidas en estos dos estudios habían participado previamente en el estudio FIRST = Fracture Internacional Run-in Strontium ranelate Trials.

Las pacientes recibieron suplemento de calcio y vitamina D, los cuales fueron adaptados individualmente de acuerdo a sus necesidades, ya sea 500 ó 1 000 mg de calcio y 400 u 800 UI de vitamina D3 8.

Ambos estudios mencionados arriba fueron multinacionales, aleatorizados, doble enmascarados, controlados con placebo y con dos grupos paralelos de 2 000 mg / día de RE vs. placebo, en los que participaron 75 centros clínicos de 12 países en Europa y Australia. La duración de los estudios fue de 5 años, con un análisis estadístico importante planeado después de los primeros 3 años de seguimiento y realizado con lo que se denomina la población intentada para el tratamiento ( Intention-to-treat = ITT ).De las más de 9 000 mujeres postmenopáusicas osteoporóticas que tomaron parte en el estudio FIRST, se incluyó a 1 649 en el estudio SOTI9 con un promedio de edad de 70 años, así como 5 091 con promedio de edad de 77 años incluídas en el estudio TROPOS 10.

- El análisis primario del estudio SOTI evaluando el efecto de 2 000 mg de RE sobre las tasas de fractura vertebral, demostró 41 % de reducción en el riesgo relativo ( RR ) de experimentar una nueva fractura vertebral ( evaluación semicuantitativa ) con RE durante el lapso de 3 años al ser comparado con placebo.
139 pacientes con fractura vertebral vs. 222 ( RR = 0.59, IC 95 % 0.48 y 0.73,respectivamente; p < 0.01. El riesgo de experimentar una nueva fractura se redujo significativamente en el grupo con RE. La DMO se incrementó en el grupo tratado si se compara con placebo, + 14.4 vs. -1.3 %, respectivamente; p <>

Estos efectos benéficos fueron evidentes en forma temprana, desde el primer año de tratamiento. RE fue bien tolerado sin ningún evento adverso específico ( diarrea [ 6.1 % con RE vs. 3.6 % con placebo, p= 0.02] que desapareció después del tercer mes y gastritis leve [ 3.6 % con RE vs. 5.5 % con placebo, p= 0.07 ).

- En el estudio TROPOS al realizar también el análisis primario al 3er. año, evaluando los efectos de la administración de 2 000 mg /día de RE sobre las fracturas no vertebrales, se demostró una reducción del 16 % de todas las fracturas no vertebrales, de 36 % de las fracturas de cadera y de 31 % de las fracturas no vertebrales en mujeres mayores de 80 años. En forma similar al estudio SOTI y confirmando los hallazgos anteriores, hubo una reducción de 39 % en las fracturas vertebrales en este grupo.

- Se han realizado análisis adicionales de todos los estudios clínicos antes mencionados, con el pool de datos obtenidos de los estudios SOTI y TROPOS11-12, que demuestran datos muy interesantes.

Por ejemplo, que las fracturas vertebrales ocurren independientemente de los factores de riesgo basales para osteoporosis aunque esté presente un amplio espectro de riesgos para las mismas.

Se puede inferir razonablemente con base en estos datos, que el efecto benéfico del RE no varía según la DMO basal. Por lo tanto, se observó un significativo efecto antifractura del RE en un subgrupo de 176 mujeres con osteopenia, así el número de eventos de fractura vertebral incidental fuera bajo en él.

El riesgo disminuído en este subgrupo fue de 72 % ( RR 0.28, IC 95 % 0.07-0.99; p = 0.045).

Se conoce que aunque la DMO es un determinante importante del riesgo de fractura, de todas maneras se presenta una proporción de fracturas en mujeres con un índice de T mayor de – 2.5. En mujeres > 65 años, la proporción de fracturas atribuíbles sólo a la osteoporosis, según la definición de DMO con índice de T < - 2.5, oscila entre 10 a 44 %.

Como se anotó al comienzo de este resumen, no todas las mujeres osteopénicas deben ser tratadas, pero a medida que los métodos de identificación del riesgo sean mejorados, se identificará a aquellas con osteopenia que tienen una alta probabilidad para presentar fractura y en las cuales el tratamiento preventivo está indicado.

Puntos Importantes

● El Ranelato de Estroncio es el primer medicamento con efecto combinado sobre el metabolismo óseo: antiresortivo y formador de hueso. Por eso se le ha denominado agente de acción dual sobre el hueso ( Dual Action Bone Agent = DABA )

● Sus efectos benéficos sobre el aumento de la masa ósea y sobre la resistencia readquirida han sido demostrados por diferentes métodos

● No altera la mineralización ósea

● Su seguridad y tolerancia son muy buenas

● Presenta amplia eficacia clínica, previniendo fracturas vertebrales y no vertebrales

● Su efecto preventivo de fracturas en mujeres con osteopenia es interesante

● Con base en estos datos, la disponibilidad del Ranelato de Estroncio para el tratamiento de la osteoporosis es realmente la novedad actual

Referencias

1- Marie PJ. Strontium ranelate: a novel mode of action optimizing bone formation and resorption. Osteoporos Int 2005; 16: 7-10.
2- Marie PJ. Strontium ranealte: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favour of bone formation. Curr Opin Rheumatol 2006; 18 ( suppl 1 ): S11-S15.
3- Arlot ME, Burt-Pichat B, Roux JP, et al. The effects of strontium ranelate on bone remodeling and bone safety assessed by histomorphometry in patients with postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl. 1) :1084.
4- Bovin G, Deloffre P, Perrat B, et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac after strontium salt ( S 12911 ) administration. J Bone Miner Res 1996; 11: 1302-1311.
5- Reginster JY, Lecart M-P, Deroisy R, Lousberg C. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 857 – 864.
6- Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, Jupsin J, Colette J, Roux C. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: a randomized, two-year, double-blind, dose-ranging, placebo controlled trial. Osteoporos Int 2002; 13: 925-931.
7- Meunier PJ, Slosman D, Delmas P, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis: a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metabolism 2002; 87: 2060-2066.
8- Reginster JY, Diez-Perez A, Ortolani S, Pors-Nielsen S, Meunier PJ. Calcium-vitamin D supplementation in clinical trials of osteoporosis should be titrated on the basis of pre-study assessments. Osteoporos Int 2002; 13 (S1): S24.
9- Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-68.
10- Renginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston C, Phenekos C, et al. Strontium ranealte Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis ( TROPOS ) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-2822.
11- Seeman, E. Strotium ranelate: vertebral and non-vertebral fracture risk reduction. Curr Opin Theumatol 2006; 18 (Suppl 1): S17-S20.
12- Roux C, Reginster JY, Fechtenbaum J, Kohtla S, Sawicki A,Tulassay Z, et al. Vertebral Fracture Risk Reduction with Strontium Ranelate in Women with Postmenopausal Osteoporosis Is Independent of Baseline Risk Factors. J Bone Miner Res 2006; 21: 536-542.


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Miércoles 25 de Abril, 2007

Tibolona en Síntomas Vasomotores y Atrofia Genital

Jaime Urdinola M.D.

AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 - Celular: 57/ 315 236 28 08
e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com blogger:
http://www.urdinola.blogspot.com
http://www.urdinolamenopausia.blogspot.com
http://www.urdinolamenopausia2.blogspot.com
Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Abril 25 , 2007 - Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes - AK 9 116-20 Bogotá D.C. Colombia

A la tibolona se le ha denominado hoy en día como STEAR = selective tissue estrogenic activity regulator = regulador tisular selectivo de la actividad estrogénica 1, ya que se convierte rápidamente a 3 metabolitos activos. Los metabolitos 3α- OH y3β-OH tienen efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y el sistema nervioso central, mientras que el isómero Δ4, activo localmente en el endometrio, tiene propiedades gestagénicas y androgénicas y de esta forma previene la estimulación endometrial. No hay estimulación a nivel del tejido mamario debido a los efectos sobre la actividad enzimática local , que inhiben la formación de compuestos estrogénicos activos 2.

Por otra parte, es bien conocido que después de la menopausia, la producción de esteroides ováricos disminuye. Esto conlleva a síntomas vasomotores como las oleadas de calor y la sudoración nocturna y a la atrofia urogenital expresada en la vaginitis atrófica, la uretritis y la dispareunia.

Estudios clínicos han demostrado que los efectos estrogénicos de la tibolona alivian los síntomas vasomotores y mejoran la atrofia genital, así como también previenen la pérdida ósea y aumentan la densidad mineral ósea ( DMO ). En contraste, la falta de estimulación del endometrio y del tejido mamario lleva a baja incidencia de hemorragia genital y de tensión mamaria, promoviendo su uso como una alternativa tolerable y aceptable para algunas pacientes 3.

Como la tibolona aún no ha sido aprobada aún por la FDA ( Federal Drug Administration ) de EE.UU., S. Drosman y colaboradores del Centro Génesis para Investigación Clínica en San Diego, California y de la Clínica de Mujeres de Lincoln, Nebraska en EE.UU., realizaron un estudio para demostrar la seguridad y la eficacia de tibolona, con dosis baja de 1.25 mg ( no disponible en Colombia ) y la usual de 2.5 mg, en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos y de los síntomas asociados a la atrofia vaginal 4.

Se diseñó un estudio controlado con placebo, doble enmascarado, aleatorizado y multicéntrico, con 367 mujeres postmenopáusicas saludables, quienes experimentaban un mínimo de 7 oleadas de calor de moderadas a severas por día ó de 60 episodios durante la semana. Las pacientes se aleatorizaron para recibir diariamente 1.25 ó 2.5 mg de tibolona o placebo, durante 12 semanas. Las evaluaciones se realizaron en la semana 4, 8 y 12 de tratamiento. La severidad y la frecuencia de las oleadas de calor fueron registradas en diarios por las pacientes, diariamente.

Los resultados demostraron que 2.5 mg de tibolona redujeron significativamente (P menor 0.001 ) el número promedio de oleadas de calorsi se compara con placebo en la semana 4, 8 y 12. La diferencia entre 1.25 mg de tiboona y placebo también fué significativa ( P menor 0.001 ) en la semana 8 y 12.

Los hallazgos sobre la disminución en la severidad promedia diaria de las oleadas de calor fué similar, con reducciones mayores significativas en la semana 4 y 8 ( P menor 0.05 ) con 2.5 mg de tibolona vs. placebo y en las semanas 8 y 12 con la dosis de 1.25 mg de tibolona vs. placebo ( P menor 0.001 ).

El cuestionario que llenaron las pacientes sobre síntomas menopáusicos de atrofia demostró que 2.5 mg de tibolona redujo significativamente la nocturia ( P menor 0.05 ) vs. placebo, en las semanas 4, 8 y 12 y la urgencia urinaria en la semana 4.


Si se compara con placebo, ambas dosis de tibolona también aumentaron de manera significativa ( P menor 0.001 ) el índice de maduración vaginal desde la línea de base.

La incidencia general de eventos adversos fué similar en todos los grupos de tratamiento.

Con estos datos, los autores concluyeron que tibolona es efectiva y bien tolerada para el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a severos y sobre los efectos de la atrofia genital asociados con la menopausia.

Tibolona tampoco demostró efectos adversos sobre la morfología endometrial, comparando el resultado de la biopsia endometrial de ingreso con la del final del estudio.

La mayoría de las mujeres no presentaron sangrado o manchado genital y tampoco se presentó clara ganancia de peso en ninguno de los grupos.

Frente a las otras ventajas aducidas sobre este medicamento, se ha hecho poco énfasis en su eficacia en el manejo de los síntomas vasomotores y sobre la atrofia génitourinaria, las dos indicaciones actualmente aprobadas de los esteroides sexuales para el manejo de la menopausia, aunque existen numerosas publicaciones al respecto.

En los estudios comparativos frente a la terapia hormonal clásica, tibolona ha probado ser tan eficaz como esta, en relación al 17β-estradiol, al valerato de estradiol y los estrógenos equinos conjugados, administrados solos o en combinación con un régimen de gestágeno secuencial o combinado.

La dosis de 2.5 mg de tibolona continúa como la dosis óptima si se compara también este estudio con el de Landgreen y colaboradores 5-6 con 775 mujeres postmenopáusicas sintomáticas y 4 dosis diferentes de tibolona, como ya se revisó anteriormente durante otro de estos coloquios.

Pero la confirmación de la eficacia de una dosis más baja, de 1.25 mg equivalente a la mitad de la dosis ideal, es un dato alentador, ya que tibolona cuenta también según esto con una dosis baja, segura y efectiva, en momentos en que se trata de administrar la cantidad más baja de esteroides sexuales con una respuesta terapéutica adecuada.

Se debe aclarar, que como el estudio no requería que las mujeres reclutadas tuvieran al ingreso síntomas menopáusicos de atrofia, este no fue diseñado para considerar este punto como un desenlace final para el análisis. Por lo tanto, no tiene el poder para hacer comparaciones basadas en este parámetro.Pero esto no invalida el efecto sobre la mejoría de la nocturia y la urgencia urinaria.

Referencias

1- Kloosterboer HJ. Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone. Maturitas 2004; 48(Suppl 1): S30-S40.
2- de Gooyer ME, Overklift Vaupel Kleyn GT, Smits KC, Ederveen AGH, Verheul HAM, Kloosterboer HJ. Tibolone: a compound with tissue specific inhibitory effects on sulfate. Moll Cell Endocrinol 2001; 183:55-62.
3- Moldelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systemic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 16.23.
4- Swanson SG, Drosman S, Helmond FA, Stathopoulos VM. Tibolone for the treatment of moderate to severe vasomotor symptoms and genital atrophy in postmenopausal women: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Menopause 2006; 13: 917-25.
5- Landgreen MB, Coehling-Bennink HJT, Engelen S. Dose response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109: 1109-1114.
6- Landgreen MB, Helmond FA, Engelen S. Tibolone relieves climacteric symptoms in highly symptomatic women with at least seven hoy flushes and swats per day. Maturitas 2005; 50: 222-230.



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