Monday, April 23, 2007

Miércoles 25 de Abril, 2007

Tibolona en Síntomas Vasomotores y Atrofia Genital


Jaime Urdinola M.D.
AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Abril 25 , 2007 - Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes - AK 9 116-20 Bogotá D.C. Colombia


A la tibolona se le ha denominado hoy en día como STEAR = selective tissue estrogenic activity regulator = regulador tisular selectivo de la actividad estrogénica 1, ya que se convierte rápidamente a 3 metabolitos activos. Los metabolitos 3α- OH y3β-OH tienen efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y el sistema nervioso central, mientras que el isómero Δ4, activo localmente en el endometrio, tiene propiedades gestagénicas y androgénicas y de esta forma previene la estimulación endometrial. No hay estimulación a nivel del tejido mamario debido a los efectos sobre la actividad enzimática local , que inhiben la formación de compuestos estrogénicos activos 2.

Por otra parte, es bien conocido que después de la menopausia, la producción de esteroides ováricos disminuye. Esto conlleva a síntomas vasomotores como las oleadas de calor y la sudoración nocturna y a la atrofia urogenital expresada en la vaginitis atrófica, la uretritis y la dispareunia.

Estudios clínicos han demostrado que los efectos estrogénicos de la tibolona alivian los síntomas vasomotores y mejoran la atrofia genital, así como también previenen la pérdida ósea y aumentan la densidad mineral ósea ( DMO ). En contraste, la falta de estimulación del endometrio y del tejido mamario lleva a baja incidencia de hemorragia genital y de tensión mamaria, promoviendo su uso como una alternativa tolerable y aceptable para algunas pacientes 3.

Como la tibolona aún no ha sido aprobada aún por la FDA ( Federal Drug Administration ) de EE.UU., S. Drosman y colaboradores del Centro Génesis para Investigación Clínica en San Diego, California y de la Clínica de Mujeres de Lincoln, Nebraska en EE.UU., realizaron un estudio para demostrar la seguridad y la eficacia de tibolona, con dosis baja de 1.25 mg ( no disponible en Colombia ) y la usual de 2.5 mg, en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos y de los síntomas asociados a la atrofia vaginal 4.

Se diseñó un estudio controlado con placebo, doble enmascarado, aleatorizado y multicéntrico, con 367 mujeres postmenopáusicas saludables, quienes experimentaban un mínimo de 7 oleadas de calor de moderadas a severas por día ó de 60 episodios durante la semana. Las pacientes se aleatorizaron para recibir diariamente 1.25 ó 2.5 mg de tibolona o placebo, durante 12 semanas. Las evaluaciones se realizaron en la semana 4, 8 y 12 de tratamiento. La severidad y la frecuencia de las oleadas de calor fueron registradas en diarios por las pacientes, diariamente.

Los resultados demostraron que 2.5 mg de tibolona redujeron significativamente (P menor 0.001 ) el número promedio de oleadas de calorsi se compara con placebo en la semana 4, 8 y 12. La diferencia entre 1.25 mg de tiboona y placebo también fué significativa ( P menor 0.001 ) en la semana 8 y 12.

Los hallazgos sobre la disminución en la severidad promedia diaria de las oleadas de calor fué similar, con reducciones mayores significativas en la semana 4 y 8 ( P menor 0.05 ) con 2.5 mg de tibolona vs. placebo y en las semanas 8 y 12 con la dosis de 1.25 mg de tibolona vs. placebo ( P menor 0.001 ).

El cuestionario que llenaron las pacientes sobre síntomas menopáusicos de atrofia demostró que 2.5 mg de tibolona redujo significativamente la nocturia ( P menor 0.05 ) vs. placebo, en las semanas 4, 8 y 12 y la urgencia urinaria en la semana 4.


Si se compara con placebo, ambas dosis de tibolona también aumentaron de manera significativa ( P menor 0.001 ) el índice de maduración vaginal desde la línea de base.

La incidencia general de eventos adversos fué similar en todos los grupos de tratamiento.

Con estos datos, los autores concluyeron que tibolona es efectiva y bien tolerada para el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a severos y sobre los efectos de la atrofia genital asociados con la menopausia.

Tibolona tampoco demostró efectos adversos sobre la morfología endometrial, comparando el resultado de la biopsia endometrial de ingreso con la del final del estudio.

La mayoría de las mujeres no presentaron sangrado o manchado genital y tampoco se presentó clara ganancia de peso en ninguno de los grupos.

Frente a las otras ventajas aducidas sobre este medicamento, se ha hecho poco énfasis en su eficacia en el manejo de los síntomas vasomotores y sobre la atrofia génitourinaria, las dos indicaciones actualmente aprobadas de los esteroides sexuales para el manejo de la menopausia, aunque existen numerosas publicaciones al respecto.

En los estudios comparativos frente a la terapia hormonal clásica, tibolona ha probado ser tan eficaz como esta, en relación al 17β-estradiol, al valerato de estradiol y los estrógenos equinos conjugados, administrados solos o en combinación con un régimen de gestágeno secuencial o combinado.

La dosis de 2.5 mg de tibolona continúa como la dosis óptima si se compara también este estudio con el de Landgreen y colaboradores 5-6 con 775 mujeres postmenopáusicas sintomáticas y 4 dosis diferentes de tibolona, como ya se revisó anteriormente durante otro de estos coloquios.


Pero la confirmación de la eficacia de una dosis más baja, de 1.25 mg equivalente a la mitad de la dosis ideal, es un dato alentador, ya que tibolona cuenta también según esto con una dosis baja, segura y efectiva, en momentos en que se trata de administrar la cantidad más baja de esteroides sexuales con una respuesta terapéutica adecuada.

Se debe aclarar, que como el estudio no requería que las mujeres reclutadas tuvieran al ingreso síntomas menopáusicos de atrofia, este no fue diseñado para considerar este punto como un desenlace final para el análisis. Por lo tanto, no tiene el poder para hacer comparaciones basadas en este parámetro.Pero esto no invalida el efecto sobre la mejoría de la nocturia y la urgencia urinaria.

Referencias

1- Kloosterboer HJ. Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone. Maturitas 2004; 48(Suppl 1): S30-S40.
2- de Gooyer ME, Overklift Vaupel Kleyn GT, Smits KC, Ederveen AGH, Verheul HAM, Kloosterboer HJ. Tibolone: a compound with tissue specific inhibitory effects on sulfate. Moll Cell Endocrinol 2001; 183:55-62.
3- Moldelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systemic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 16.23.
4- Swanson SG, Drosman S, Helmond FA, Stathopoulos VM. Tibolone for the treatment of moderate to severe vasomotor symptoms and genital atrophy in postmenopausal women: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Menopause 2006; 13: 917-25.
5- Landgreen MB, Coehling-Bennink HJT, Engelen S. Dose response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109: 1109-1114.
6- Landgreen MB, Helmond FA, Engelen S. Tibolone relieves climacteric symptoms in highly symptomatic women with at least seven hoy flushes and swats per day. Maturitas 2005; 50: 222-230.



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