Tuesday, October 30, 2007
Octubre 31, 2007
Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?
Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00
blogger: www.urdinola.blogspot.com
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas
Miércoles Octubre 31, 2007
El estudio THEBES 1 significa la abreviación en inglés de Estudio de la Tibolona sobre Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales.
Se trata de un estudio multicéntrico ( 73 centros en EE.UU., 69 en Europa y 4 en Chile ), aleatorizado y doble enmascarado, el cual se diseñó para atender y responder de manera objetiva a los informes conflictivos aparecidos en la literatura científica sobre la seguridad endometrial con tibolona ( ya fuera con 1.25 ó 2.5 mg / día ). La tibolona por lo tanto, se comparó con un tratamiento combinado continuo de estrógenos equinos conjugados ( EEC ) y acetato de medroxiprogesterona ( MPA ) ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ).
Las participantes en el estudio con promedio de edad 54.4 + 4.4 años, fueron aleatorizadas en 3 grupos en la siguiente proporción 1:1:2 con tibolona 1.25 mg/día, 2.5 mg/día y EEC/MPA, respectivamente. El intervalo de confianza del 95 % ( IC 95 %) se evaluó para la incidencia de histología endometrial anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada para cada uno de los grupos de tratamiento y el grupo de tratamiento combinado, después de 1 y 2 años de tratamiento con tibolona.
Se aleatorizó a un total de 3 240 mujeres. De ellas 3 224 recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio. La incidencia y el IC 95 % de endometrio anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada, se calcularon en los puntos finales, año 1 y 2 después del tratamiento, siendo la incidencia 0.0 (0.5), 0.0 (0.4) y 0.2 ( 0.5), respectivamente en la proporción que se anotó antes. La presencia de amenorrea fué informada más frecuentemente con tibolona, durante todo el estudio, 1.25 mg = 78.7 % y 2.5 mg = 71.4 %, que con EEC / MPA = 44.9 %.
El grupo de investigadores concluye afirmando que los resultados confirman los hallazgos previos:
- Que la tibolona no induce hiperplasia endometrial o carcinoma en mujeres postmenopáusicas
- Que se asocia con un mejor perfil de hemorragia vaginal que EEC / MPA
La tibolona se ha utilizado para el manejo de los síntomas climatéricos en mujeres postmenopáusicas, contando con efectos positivos sobre el humor, el bienestar sexual, la atrofia vaginal, los síntomas urogenitales y la pérdida ósea, con baja incidencia de hemorragia vaginal y de mastalgia. La dosis convencional ha sido hasta ahora de 2.5 mg / día. Los efectos estrogénicos actúan de manera tisular selectiva, sobre cerebro, vagina y hueso pero no sobre la mama o el endometrio.
A su vez, la tibolona en el endometrio se convierte en forma irreversible al Δ-4 isómero que se enlaza con los receptores de progesterona y andrógenos 2 . Asimismo, la tibolona y el Δ-4 isómero inducen enzimas que inactivan los estrógenos, como la 17-β hidroxiesteroide dehidrogenasa y la sulfotransferasa. Inhiben también la sulfatasa y aumentan la desactivación local de los metabolitos estrogénicos activos. Otros estudios han demostrado que los metabolitos 3-α y 3-β hidroxitibolona actúan como gestágenos en células endometriales humanas de cultivo, probablemente debido a una conversión intracelular de estos metabolitos hacia tibolona y hacia el Δ-4 isómero. Por esta razón no se requiere adicionar un gestágeno al tratamiento con tibolona.
La seguridad endometrial con tibolona había sido demostrada en numerosos estudios clínicos previos, que mostraban una alta incidencia de endometrio atrófico, sin hiperplasia y sin aumento del grosor endometrial, en comparación con la administración de la terapia hormonal combinada ( estrógeno + progesterona ).
Esto fue cuestionado a raíz de la publicación del estudio del millón de mujeres 3 , aunque la validez de la metodología de esta publicación haya sido puesta en duda por múltiples publicaciones y tibolona haya sido prescrita con mayor frecuencia y selectivamente, a mujeres con riesgo aumentado para cáncer endometrial o de seno.
No hubo casos de carcinoma o de hiperplasia endometrial en las mujeres tratadas con tibolona, como hallazgo principal de este estudio.
2 casos de hiperplasia endometrial se presentaron en el grupo con EEC + MPA: un caso de hiperplasia atípica al año 1, confirmado por curetaje e histeroscopia. El otro caso fue de hiperplasia compleja al año 2, cuando la participante ya había completado el tiempo de estudio. Una biopsia posterior de este último caso 3 meses después, sólo mostró endometrio atrófico.
Aunque no hubo casos de carcinoma endometrial, sí se presentó un caso de un sarcoma estromal endometrial de bajo grado, en el grupo con EEC + MPA al año 1 de tratamiento.
El número de pólipos endometriales fue similar en los 3 grupos, 33 sujetos ( 2.6 % ) en los 2 grupos con tibolona y 40 casos ( 3.10 % % ) en el grupo con EEC + MPA, durante el primer año de tratamiento. 24 casos( 2.5 % ) y 25 casos ( 2.5 % ) al año 2. No hubo casos de pólipos carcinomatosos, aunque hubo pólipos hiperplásicos, 8 en los grupos con tibolona y 1 en el grupo con EEC + MPA según uno de los patólogos, y sólo un pólipo hiperplásico en los grupos con tibolona según el segundo patólogo.
En ninguno de los grupos el grosor endometrial excedió los 4 mm.
Se confirmaron 18 casos de cáncer de seno, 10 en los 2 grupos con tibolona y 8 en el grupo con EEC + MPA. 3 casos en los grupos con tibolona no se confirmaron por el independiente Comité de Adjudicación de Cáncer de Seno y Ginecológico. Uno fue un carcinoma ductal in-situ, así como en los otros 2 casos se consideraron inadecuados los reportes citológicos o de patología para hacer un diagnóstico definitivo.
Se confirmaron también 3 casos de cáncer de ovario, 2 en los grupos con tibolona y uno en el otro grupo.
Un caso de carcinoma de cuello fue confirmado en el grupo con EEC + MPA.
En conclusión, el estudio THEBES fé un estudio relativamente grande, con duración de 2 años y comparativo. La incidencia de endometrio atrófico / inactivo al final del estudio fue mayor en los grupos con tibolona que con EEC + MPA, 87.8 % vs. 79.8 %. Endometrio proliferativo, secretor y menstrual fue más frecuente en el grupo con EEC + MPA.
No se presentaron casos de tromboemboismo venoso en ninguno de los 3 grupos, aunque hay que anotar que el uso previo de esteroides sexuales como terapia hormonal ó anticonceptiva fué en promedio en todos los grupos de 67.7 %.
De acuerdo con estos datos y como conclusión, el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial en este estudio con 2 años de duración.
Puntos Importantes
● El Estudio THEBES ó Estudio de la Tibolona sobre la Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales, fue una investigación realizada en forma multicéntrica en 2 continentes. Aleatorizado, doble enmascarado y comparativo entre 2 dosis de tibolona ( 1.25 y 2.5 mg /día ) y la combinación de EEC + MPA ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ), con aleatorización de 3 240 mujeres y una distribución proporcional, respectivamente, de 1:1:2
● Según los resultados, la tibolona no induce ni hiperplasia endometrial ni cáncer de endometrio
● Presenta un perfil de sangrado vaginal mejor y mayor proporción de mujeres en amenorrea con el tratamiento, que la combinación de EEC + MPA
● No es necesario adicionar un gestágeno a la tibolona, ya que se transforma en el endometrio al isómero Δ-4 ó induce enzimas que inactivan los estrógenos a este nivel, entre los diferentes mecanismos que se han descrito acerca de su acción sobre el endometrio
● Los hallazgos desfavorables del estudio del millón de mujeres sobre endometrio ( estudio puesto muy en duda por sus limitaciones metodológicas ) parecen ser desvirtuados mediante el estudio THEBES, estudio relativamente grande y con duración de 2 años
● En este estudio el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial
Referencias
1- Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S, Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V and Helmond FA, for the Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints ( THEBES ) Study Group. Endometrial Effects of Tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 911-918.
2- L. J. Blok, P. E. De Ruiter, E. C. M. Kühne, E. E. Hanekamp, J. A. Grootegoed, E. Smid-Koopman, S. C. J. P. Gielen, M. E. De Gooyer, H. J. Kloosterboer and C. W. Burger. Progestagenic Effects of Tibolone on Human Endometrial Cancer Cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2327-2334.
3- Beral, V, BullD, Reeves G for the Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365:1543-1551.
Si Ud. tiene algún comentario, duda o inquietud, puede hacer "clic" en comments y enviar su mensaje.
O si lo prefiere, también puede enviar su comentario, duda o inquietud al e-mail jaimeurdinolamd@gmail.com
Subscribe to:
Posts (Atom)