Tuesday, April 28, 2009

El Estudio VIBE

El Estudio VIBE: Primera comparacion "cabeza a cabeza" sobre riesgo de fractura, en mujeres tratadas con Ibandronato mensual oral [Bonviva (R)] o bisfosfonatos semanales

Miércoles Abril 30, 2 009

El Estudio VIBE: Primera comparacion "cabeza a cabeza" sobre riesgo de fractura, en mujeres tratadas con Ibandronato mensual oral [Bonviva (R)] o bisfosfonatos semanales

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes AK 9 116 20 CS 326 Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00 e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com
blogger: http://www.urdinola.blogspot.com/ www.urdinolamenopausia2.blogspot.com
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y MenopausiaAsociación Médica de los Andes
Sala de Juntas - Miércoles Abril 30, 2 009




El estudio VIBE 1 es importante y de actualidad, ya que es el primero que establece una comparación ”cabeza a cabeza” entre las tasas de fractura con Ibandronato mensual y bisfosfonatos semanales, administrados en forma oral. Este es un estudio grande con mujeres de o mayores de 45aňos de edad, a quienes se les administró por primera vez Ibandronato mensual o bisfosfonatos semanales – alendronato o risedronato - en forma oral, que no presentaran ningún tipo de malignidad o enfermedad de Paget del hueso.

El análisis primario incluyó pacientes que tuvieran adherencia al tratamiento durante los primeros 90 días después de la fecha índice. Los riesgos de fractura de cadera, no vertebral, vertebral y cualquier fractura clínica se compararon utilizando los modelos de riesgo proporcionales de Cox y ajustados para factores que potencialmente pudieran inducir a confusión.

Un análisis secundario de “intención de tratamiento incluyó todos los pacientes que recibieron por lo menos una prescripción de bisfosfonatos.

Los análisis de sensibilidad basados en el análisis primario, compararon las pacientes que habían recibido Ibandronato con las pacientes que habían recibido en forma semanal alendronato o risedronato en forma separada y exploraron el efecto de excluir pacientes con factores que potencialmente pudieran inducir a confusión en el análisis. Análisis posteriores de sensibilidad variaron el requerimiento de la adherencia durante los primeros 90 días después de la fecha índice.

El análisis primario de la población incluyó 7 345 pacientes con Ibandronato mensual y 56 837 con bisfosfonato semanal. Las tasas de fractura después de 12 meses del período de observación fueron < 2% y el riesgo de fractura no fué significativamente diferente entre pacientes que recibieron Ibandronato mensual o bisfosfonatos semanales, para fractura de cadera, fractura no vertebral o cualquier tipo de fractura clínica (riesgo relativo ajustado: cadera= 1.06, p=0.84; no vertebral=0.88, p=0.255; cualquier fractura clínica=0.82, p= 0.052).

Pero las pacientes que recibieron Ibandronato tuvieron un riesgo significativamente más bajo de fractura vertebral que aquellas que recibieron bisfosfonatos semanales (riesgo relativo ajustado: 0.36, intervalo de confianza del 95% 0.18-0.75,p=0.006).

En el análisis secundario de “intención de tratamiento”, los riesgos relativos de fractrura no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento para cualquier tipo de fractura. Los resultados de los análisis de sensibilidad fueron generalmente consistentes con el análisis primario.

Este estudio retrospectivo de cohorte encontró que las pacientes tratadas con Ibandronato mensual o con bisfosfonatos – alendronato, risedronato - semanales en forma oral, tuvieron un riesgo similar y reducido de fractura de cadera, fractura no vertebral y de cualquier tipo de fractura clínica.

Pero las pacientes con Ibandronato tuvieron un riesgo relativo significativamente más bajo de fractura vertebral, que las pacientes que recibieron bisfosfonatos semanales. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos requieren posterior exploración y validación.

En sus comienzos los bisfosfonatos fueron mercadeados para administración diaria y su eficacia en la reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales fué evaluada en ensayos clínicos. La eficacia y la aprobación regulatoria de nuevos regímenes de dosis (semanal, mensual o trimestral), comprobando su eficacia antifractura, se estableció sobre la base de los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) comparados con aquellos vistos con la dosis diaria.

Pero hasta la fecha no se había realizado un estudio “cabeza a cabeza” entre los bisfosfonatos administrados en dosis diaria o con los nuevos regímenes de dosis extendida. La dosis oral mensual de Ibandronato de 150 mg proporciona aprox. el doble de la dosis anual acumulativa que la formulación oral diaria de 2.5 mg. La eficacia de esta dosis ya se examinó en el estudio MOBILE 2, asi como en el metaanálisis que comparó la dosis mensual de 150 mg con las dosis trimestrales de 2 y 3 mg IV, el cual demostró la reducción significativa de fracturas no vertebrales comparada con placebo 3.

No se habían realizado estudios “cabeza a cabeza” comparando la eficacia antifractura mencionada, teniendo en cuenta el gran tamaño necesario de la muestra para detectar diferencias fidedignas en el riesgo de fractura y en los altos costos asociados. Por esta razón se utilizan bases de datos para el análisis, que puedan permitir tamaños de muestra suficientes para la comparación de dosis mercadeadas en la práctica clínica corriente. Pero como no se trata de estudios aleatorizados, es posible que los grupos de estudio sean diferentes en el análisis de las bases de datos. Para obviar el impacto de estas diferencias, se utiliza el ajuste estadístico para reducirlas, aunque los factores que potencialmente inducen a confusión y los sesgos puedan persistir.

Se debe anotar también la limitación que implica, que este estudio de cohorte se basó en datos de pacientes que buscaban el reembolso económico de su medicación, no en investigación. Entre otras cosas, por ejemplo, no existe garantía de que la medicación haya sido ingerida en forma correcta o que el diagnostico de osteoporosis o de fractura no pueda estar equivocado. Pero por azar, esto puede haber ocurrido de manera similar en los 2 grupos comparativos. Tampoco se evaluaron las fracturas de manera morfométrica. Como estudio no aleatorizado pueden existir diferencias significativas entre los grupos de pacientes, aunque esto no sea clínicamente importante. Tampoco se ajustaron los valores de p para las comparaciones múltiples.

Se puede concluir, por lo tanto, que los análisis observacionales de las bases de datos proporcionan datos complementarios a la información que se obtiene de los estudios clínicos aleatorizados.


Resumen de lo Importante
● Este estudio incluye una muestra bastante grande, más diversa y del mundo real, que la que permitiría un estudio clínico aleatorizado, con criterios de inclusión y exclusión más estrictos
● Las poblaciones de pacientes, los patrones de tratamiento y sus desenlaces en la práctica clínica rutinaria pueden diferir de aquellas que apreciamos en los estudios clínicos aleatorizados. Por lo que es importante y se hace necesario también, evaluar los desenlaces en escenarios del mundo real
● Este estudio demuestra en la vida real, que el riesgo de fractura no vertebral en general o el de fractura de cadera en particular, en mujeres que recibieron hasta un año de tratamiento con Ibandronato mensual o bisfosfonatos – alendronato, risedronato – en forma oral, fue similar
● Pero también comprueba el estudio, que el riesgo de fractura vertebral es menor en pacientes con adecuada adherencia y que recibieron Ibandronato mensual, en comparación con las que recibieron bisfosfonatos de manera semanal
● Obviamente, las implicaciones clínicas para los hallazgos en la reducción de las fracturas necesitan posterior exploración/investigación y validación de los datos encontrados


Referencias
1- Harris ST,et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly bisphosphonates: The eValuation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study. Bone. 2009, doi: 10.1016/j.bone.2009.01.002.
2- Reginster JY, AdamiS, Lakatos P, Greenwald M, Stepan JJ, Silverman SL, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 654-61.
3- Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate and the risk of non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin 2008; 24: 237-45.


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Miércoles 25 de Febrero, 2009
Afecta Risedronato o Alendronato al tratamiento con Teriparatida ?

Jaime Urdinola M.D.
AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 - Celular: 57/ 315 236 28 08
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Febrero 25 , 2009 Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes - AK 9 116-20 Bogotá D.C. Colombia



Introducción
Se ha demostrado que la teriparatida, PTH humana (1-34), reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis 1.

Como el uso de teriparatida se ha recomendado sólamente durante 18 a 24 meses, las pacientes que presentan una respuesta grande y temprana son las que presentarán el beneficio óptimo de este agente anabólico. También es conocido que el tratamiento previo con antiresortivos como los estrógenos y el raloxifeno permite que la teriparatida aumente rápidamente los marcadores del recambio óseo y la densidad mineral ósea (DMO), mientras que el tratamiento con alendronato antes de la administración de teriparatida o en combinación con esta, puede interrumpir o demorar la respuesta 2. Esto podría explicarse, teniendo en cuenta que alendronato permanece según lo informado, durante más tiempo en el hueso por su mayor afinidad por la hidroxiapatita.

Los estudios combinados o secuenciales con bisfosfonatos y teriparatida han utilizado casi exclusivamente alendronato. Por lo tanto, hasta ahora no se conoce si otros bisfosfonatos pueden interrumpir o retardar la respuesta anabólica a la teriparatida, un efecto que puede estar relacionado con la magnitud en la que el bisfosfonato reduce el recambio óseo y mantiene esta reducción después de suspender el medicamento.

Con base en las diferencias farmacológicas entre alendronato y Risedronato, los autores del estudio que se analiza hoy, postulan la hipótesis que Risedronato podría no afectar los efectos posteriores de la teriparatida, en la misma magnitud que el tratamiento previo con alendronato. Este estudio en 324 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis es clínicamente relevante, ya que muchas pacientes que reciben teriparatida han sido tratadas con uno de estos dos bisfosfonatos.

Métodos
Pacientes que habían sido tratadas previamente con alendronato o Risedronato durante por lo menos 24 meses, descontinuaron el bisfosfonato y recibieron teriparatida durante 12 meses. En un estudio multinacional y de grupos paralelos, de acuerdo con las guías de buenas prácticas clínicas, la Declaración de Helsinki y las normas de diferentes países que participaron en el estudio 3.

Patrocinadores
El estudio fue diseñado por el Comité Directivo de los Investigadores y la Alianza para la Mejor Salud Ósea (Procter&Gamble Pharmaceuticals y Sanofi-aventis).

Los investigadores en cada país recolectaron los datos; los estadísticos de Sanofi-aventis analizaron los datos de acuerdo con un plan acordado y pre-especificado con los patrocinadores. Todos los autores tuvieron acceso completo a los datos primarios, escribieron el manuscrito y son responsables por la exactitud y la publicación terminada.

Se llevó a cabo también una revisión estadística independiente en el Hospital Helen Hayes en Nueva York, bajo la guía del Comité Directivo de los Investigadores. Los hallazgos de esta revisión estadística independiente estuvieron de acuerdo con aquellos del análisis estadístico original.

Población del estudio
Se incluyeron mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que habían recibido alendronato o Risedronato durante por lo menos 24 meses (columna lumbar o cadera total, índice T < 2.0
(<> 1, niveles de 25-OH-vitamina D
>16 y < 80 ng/ml, telopéptido urinario (NTX) < 50 equivalentes de colágeno óseo nmol/mmol de creatinina, para asegurar la adherencia a la terapia previa con bisfosfonatos.

Se excluyeron aquellas con función renal disminuída, tratamiento con otros antiresortivos diferentes de Risedronato o alendronato, terapia hormonal con esteroides sexuales en los 36 meses previos, glucocorticoides sistémicos o anabólicos en los 3 meses previos durante 1 mes o durante un lapso mayor en los 6 meses previos, calcitonina, calcitriol o calcifediol durante el mes previo o durante un lapso mayor en los 6 meses previos, combinación de Risedronato y alendronato en los 60 meses previos, o cualquier agente antiresortivo en combinación con Risedronato o alendronato.

Protocolo del estudio
Después del reclutamiento las pacientes descontinuaron su bisfosfonato e iniciaron teriparatida diaria (20 mcg SC) durante 12 meses, controladas 11 veces. Ya que el estudio fue abierto y no aleatorizado, fueron agrupadas y estratificadas de acuerdo con el bisfosfonato recibido.

Desenlaces
El punto final primario de análisis fue la comparación del cambio del promedio absoluto desde la línea de base del propéptido N-teminal (P1NP) después de 3 meses de tratamiento con teriparatida, entre sujetos que habían recibido previamente Risedronato y alendronato. Este tiempo de 3 meses fue seleccionado por informes previos, de asociaciones entre los cambios tempranos en los marcadores de recambio óseo con mejoría en la DMO a los 12-18 y 24 meses.

Los puntos secundarios de análisis incluyeron comparaciones con la línea basal de los cambios promedio y de la relación para P1NP (N-terminal propéptido del colágeno tipo 1), la actividad de la fosfatasa alcalina específica para hueso (BAP), osteocalcina (OC), telopéptido C sérico (CTX) y la relación del N-telopéptido con la creatinina urinaria (NTX) a los 0.5, 1-6 y 12 meses.

También se incluyeron comparaciones del promedio y los cambios porcentuales del área de la DMO por DXA a los 6 y 12 meses, así como la DMO volumétrica por tomografía computadorizada en forma basal y a los 12 meses.

Se investigaron las correlaciones de los cambios tempranos en los marcadores óseos con los cambios en la DMO a los 12 meses.

Resultados
En el grupo que previamente había recibido Risedronato, el aumento de P1NP fue significativamente mayor después de 3 meses de tratamiento con teriparatida que en el grupo que había recibido alendronato ( promedio + SE [Error estándar] 86.0 + 5.6 vs. 61.2 + 5.3 ng/mL, respectivamente; P < 0.001).

Los hallazgos fueron similares para los otros marcadores de recambio óseo.
Los cambios en el área de la DMO y en el análisis volumétrico de la trabécula de las vertebras fueron mayores en el grupo que previamente había recibido Risedronato (P<0.05).

Los cambios tempranos en los marcadores de recambio óseo se correlacionaron con los cambios de la DMO en el análisis volumétrico de la trabécula de las vertebras a los 12 meses (Spearman r= 0.45), encontrando que después de la terapia con Risedronato, los cambios a los 12 meses fueron casi del doble que lo observado en el grupo con alendronato.

El tratamiento con teriparatida fue bien tolerado en ambos grupos. Los efectos adversos reportados más frecuentemente fueron hipercalcemia, espasmos musculares, náusea, mareo y artralgia.

Conclusiones
Este estudio no aleatorizado pero prospectivo, sugiere que pueden existir diferencias en la respuesta anabólica a la teriparatida, como una función de la exposición previa al tipo de bisfosfonato. Las pacientes que habían sido tratadas previamente con Risedronato demostraron una mayor respuesta con un incremento más temprano y pronunciado en los niveles de P1NP y a nivel de la DMO volumétrica, que aquellas tratadas previamente con alendronato. Esto requiere de mayor investigación, para poder entender completamente el impacto clínico potencial.

El estudio se diseñó usando teriparatida durante 12 meses. No tuvo el poder suficiente para medir la incidencia de fracturas y no debe ser analizado en este contexto.

Referencias
1- Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, reginster JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O, Mitlak BH. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-1441.
2- Black DM, Greenspan SL, Ensrud KER, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, Garnero P, Bouxsein ML, Bilezikian JPO, Rosen CJ, PaTH Study investigators. The effect of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1207 – 1215.
3- Miller PD, Delmas PD, Lindsay R, Watts NB, Luckey M, Adachi J, Saag K, Greenspan L, Seeman E, Boonen S, Meeves S, Lang TF, Bilezikian J, for the Open-label Study to Determine How Prior Therapy with Alendronate or Risedronate in Postmenopausal Women with Osteoporosis Influences the Clinical Efectiveness of Teriparatide Investigators. Early Responsiveness of Women with Osteoporosis to Teriparatide After Therapy with Alendronate or Risedronate. J. Clin Endocrinol Metab 2 008; 93: 3785-3793.