Actualidad en el Tratamiento No Hormonal de los Síntomas Menopáusicos
Junio 30, 2 010
Actualidad en el Tratamiento No Hormonal de los Síntomas Menopáusicos
Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas – Primer Piso
Miércoles, Junio 30, 2010
Introducción
Los síntomas vasomotores son frecuentes en el período de la transición menopáusica. informándose hasta 57 % de oleadas de calor y 50 % durante la postmenopausia 1. La mayoría de mujeres (60 %) los experimentan durante 7 años aunque 15 % los siguen presentando durante más de 15 años 2. Han sido tratados clásicamente y de manera efectiva con la terapia hormonal (TH), la única terapia aprobada con este propósito. Obviamente hoy en día, después de la publicación del estudio WHI (Iniciativa de la Salud Femenina) en 2 002, existe preocupación sobre los posibles efectos adversos de la TH sobre el seno y el útero. Por esta razón, la actualidad es que se evalúan hoy en día tratamientos mediante SERM (Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico) a través de efectos estrogénicos agonistas o antagonistas, solos o asociados con estrógeno como es el caso del bazedoxifeno, así como terapias no hormonales de acción sobre sistema nervioso central (SNC) para el alivio de los síntomas vasomotores, como varios antidepresivos y la utilización de gabapentina y clonidina. Los suplementos herbales de la dieta, como la soya y el “black cohosh” o radúnculo han demostrado resultados mixtos y no concluyentes en estudios clínicos controlados con placebo. En estudio también se encuentra una terapia herbal de origen chino dirigida al receptor β, el compuesto MF-101.
MF-101- Estrogeno Selectivo del Receptor β
Los agonistas selectivos de los receptores estrogénicos pueden estimular o al receptor α o al receptor β induciendo efectos tisulares estrogénicos específicos, proporcionando de esta manera una alternativa segura frente a la TH. MF-101 se deriva de 22 hierbas que son utilizadas tradicionalmente en la medicina china para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. Los estudios preclínicos y uno de Fase II realizados hasta ahora con liquiritigenina y chalcona, los compuestos activos aislados (que se encuentran en el regaliz o alcazuz en español) demuestran la selectividad por el receptor estrogénico β sin inducción de eventos proliferativos, crecimiento de células cancerosas en el seno o estimulación del crecimiento uterino 3. Para confirmar su seguridad y eficacia se esperan los resultados de estudios de Fase III, los que estaban planeados para el año 2 009.
Para aquellas mujeres que no pueden usar estrógenos o que eligen no utilizarlos, pero que presentan síntomas persistentes de intensidad moderada a severa, las opciones actuales de manejo de los síntomas vasomotores son los antidepresivos de acción central, y la gabapentina y la clonidina.
Agentes Neuroactivos
La mayoría de estudios se han realizado en mujeres con cáncer de seno o con riesgo aumentado para este problema. Al parecer, el aumento de la actividad serotoninérgica dentro del SNC reduce las oleadas de calor, posiblemente a través de un efecto de atenuación de la suspensión a nivel central de los péptidos opiodes o al reducir la actividad noradrenérgica. Se han estudiado los inhibidores de la recaptacion de serotonina (SSRI) como fluoxetina, paroxetina, citalopram y mirtazapina, asi como los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (SSNI) como venlafaxina y su metabolito desvenlafaxina, y la gabapentina.
Venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina y clonidina parecen ser los que producen más alivio y reducción de los síntomas vasomotores entre 50 y 67 %. Los efectos se hacen aparentes después de 4 semanas y la respuesta parece ser estable hasta 12 semanas. Sin embargo, la extensión del alivio a lo largo del tiempo, las dosis necesarias para obtener el máximo beneficio y si el impacto varía de acuerdo al uso de un medicamento especifico, son cuestiones aun no aclaradas del todo 4. El uso concomitante de inhibidores de la MAO (monoaminoxidasa), tioridazina o warfarina están contraindicados con los SSRI. Los efectos adversos en pacientes tratadas por depresión incluyen astenia, sudoración, nausea, disminución del apetito, somnolencia, insomnio y mareo. También, pueden inhibir la enzima CYP2D6 del citocromo P450, lo cual contraindica su uso en pacientes recibiendo tamoxifeno por cáncer de seno, ya que reducirá su metabolismo hasta 60%, a su forma más activa, el endoxifeno. La potencia descrita para la inhibición de esta enzima oscila entre paroxetina (la más alta), fluoxetina, sertralina, citalopram y venlafaxina (la más baja).
Venlafaxina
Un estudio doble enmascarado, aleatorizado y controlado con placebo (n=191, eficacia evaluable y durante 4 semanas) con dosis de 37.5, 75 o 150 mg en mujeres con antecedente de cáncer de seno o que se negaban a recibir TH. Al final, las mujeres con placebo presentaron reducción de 27 %, 37 % con 37.5 mg y 61 % con 75 y 150 mg, siendo esta ultima dosis no más efectiva que la de 75 mg y asociada con un aumento en la sequedad de las mucosas, anorexia, náusea y constipación 5. Un estudio abierto 6 de continuación informa de un mantenimiento en la reducción de las oleadas de calor, y otro controlado y aleatorizado 7 (n=80, 12 semanas de duración) en mujeres postmenopáusicas recibiendo 37.5 mg iniciales y 75 mg después de la 1ª.semana y durante 11 semanas más, encontró que la severidad disminuyo sin ser estadísticamente significativa, pero sus efectos sobre la vida diaria fueron mejorados de manera significativa (p=0.001). 93 % de las pacientes en el grupo con venlafaxina eligieron continuar el tratamiento.
Desvenlafaxina
El metabolito de la venlafaxina demostró en un estudio aleatorizado y controlado (n=458, mujeres postmenopáusicas) en dosis de 100/150 mg día, una reducción significativa del numero de oleadas de calor a la semana 4 y 12, hasta de 66.6 % en la semana 12, comparado con placebo, 50.8 % 8. Se informaron más eventos adversos en la primera semana que con placebo, por lo que la titulación adecuada de la dosis parece mejorar la tolerancia inicial y disminuir el informe de eventos adversos.
Fluoxetina
Estudiada en dosis de 20 mg en un estudio aleatorizado doble enmascarado (n=81, durante 4 semanas, tamoxifeno y raloxifeno permitidos por antecedente de cáncer de seno). Los índices de oleadas de calor disminuyeron 50 % vs. placebo 9 y en el análisis cruzado hubo mejoría del índice vs. placebo (p<0.02).
Citalopram
Fue estudiado vs. Fluoxetina (n=150, 9 meses de duración) en un estudio aleatorizado controlado, comenzando con 10 mg e incrementando hasta 20 mg a las 4 semanas y 30 mg a los 6 meses. No se encontraron diferencias significativas en el alivio, entre los grupos de tratamiento y placebo, aunque se encontró una tendencia positiva para los SSRI. El insomnio mejoro significativamente con citalopram 10.
Paroxetina
En un estudio multicéntrico doble aleatorizado controlado con placebo (n=165, durante 6 semanas, raloxifeno, tamoxifeno y vitamina E permitidos), las mujeres que recibieron paroxetina CR a dosis de 12.5 y 25 mg presentaron una reducción de 62. 2 y 64.6 %, vs. una reducción de 37.8 % en el grupo placebo 11.
Clonidina
Ha sido estudiada en forma oral y transdermica 12,13, a la dosis oral de 0.1 mg/día vs. placebo (n=194, durante 8 semanas) en pacientes con cáncer de seno recibiendo tamoxifeno, con una disminución de 38 % vs. 20 % para placebo. Los efectos adversos fueron sequedad en la boca, somnolencia, constipación y mareo, los cuales se disminuyeron mediante la utilización del parche administrado en forma de dosis ascendente.
Gabapentina
Está aprobada como anticonvulsivante y para el tratamiento de la neuralgia postherpética. Sirve como un agonista del ácido γ-amino butíricoy se cree que afecta la regulación de la temperatura a través de su enlace a los canales de calcio. Los estudios aleatorizados y controlados sugieren que su eficacia es superior a la del placebo. En un estudio (n=59, permitiendo antiestrógenos, clonidina o antidepresivos) a la dosis de 900 mg, se redujeron las oleadas de calor 54 % vs. 31 % con placebo (p=0.01) 14. En otro estudio abierto con dosis mayores de 900 mg la reducción de las oleadas de calor fué mayor, sin embargo 50 % de las pacientes informaron por lo menos un evento adverso vs. 27.6 % en el grupo placebo. 13.3 % la suspendieron debido a somnolencia, mareo o brote cutáneo. En otro estudio más grande, aleatorizado y controlado, con dosis de 300 y 900 mg (n=420 pacientes, 371, evaluables, con antecedente de cáncer de seno) 15, el índice de severidad de las oleadas de calor se redujo 21 % en la semana 4 y 15 % en la semana 8 vs. placebo con 300 mg de gabapentina, y 49 y 46 % respectivamente con la dosis de 900 mg. Esta última dosis es significativa en la disminución de la frecuencia de las oleadas de calor y de su severidad. Debe enfatizarse sin embargo, que aunque la gabapentina parece ser efectiva, los efectos adversos son significativos y el estudio publicado más largo tiene sólo 12 semanas de duración.
Conclusión
Venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, gabapentina y clonidina en forma oral y trandérmica parecen ser en la actualidad los agentes más promisorios para el tratamiento no hormonal de los síntomas vasomotores. Se esperan los resultados de las pruebas con el compuesto MF-101, agonista del receptor β.
Referencias
1- Gold EB, Colvin A, Avis N, Bromberger J, Greendale GA, Powell L, Sternfeld B, Matthews K. Longitudinal analysis of the association between vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: study of women's health across the nation. Am J Public Health. 2006; 96:1226-35.
2- Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci. 1990;592:52-86.
3- Stovall DW, Pinkerton JV. MF-101, an estrogen receptor beta agonist for the treatment of vasomotor symptoms in peri- and postmenopausal women. Curr Opin Investig Drugs. 2009; 10: 365-71.
4- Pinkerton JV, Stovall DW, Kightlinger R. Advances in the treatment of menopausal symptoms. Women's Health. 2009; 5: 361-384.
5- Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, Novotny PJ, Dakhil SR, Rodger K, Rummans TA, Christensen BJ. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2000; 356: 2059-63.
6- Barton D, La VB, Loprinzi C, Novotny P, Wilwerding MB, Sloan J. Venlafaxine for the control of hot flashes: results of a longitudinal continuation study. Oncol Nurs Forum. 2002; 29: 33-40.
7- Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol. 2005 ; 105: 161-6.
8- Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S; Study 319 Investigators. Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol. 2009 Mar;200: 238.e1-238.e10.
9- Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, Quella SK, Stella PJ, Mailliard JA, Halyard MY, Pruthi S, Novotny PJ, Rummans TA. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol. 2002 15; 20: 1578-83.
10- Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundström H, Bloigu R, Karjalainen E, Häivä-Mällinen L, Tapanainen JS. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study. Menopause. 2005; 12: 18-26.
11- Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 ; 289: 2827-34.
12- Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ, Kirshner JJ, Pierce HI, Dragalin V, Morrow GR. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med. 2000; 132: 788-93.
13- Goldberg RM, Loprinzi CL, O'Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, Michalak JC, Dose AM, Rowland KM Jr, Burnham NL. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol. 1994; 12: 155-8. Erratum in: J Clin Oncol 1996; 14: 2411.
14- Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2003; 101: 337-45.
15- Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, Zhao H, Hickok JT, Pajon E, Sweeney TJ, Banerjee TK, Flynn PJ. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 818-24.
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