Etifoxina en la Mujer Desadaptada y con Ansiedad

Miercoles Julio 30, 2008

La Etifoxina en la Mujer Desadaptada y con Ansiedad

Jaime Urdinola M.D.

Asociación Médica de los Andes AK 9 116 20 CS 326 Bogotá D.C. Colombia

Teléfono 571 ⁄ 215 23 00

e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com - blogger: http://www.urdinola.blogspot.com/ www.urdinolamenopausia2.blogspot.com

Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y MenopausiaAsociación Médica de los Andes

Sala de Juntas - Miércoles Julio 30, 2008

La ansiedad se presenta frecuentemente en cualquier consulta médica. Tampoco es la excepción en la consulta de las mujeres, específicamente en las mujeres entre 40 a 54 años. De acuerdo con datos del INTE (Índice Nacional de Terapéutica y Enfermedades) en Colombia correspondientes a Junio 2007, significaba el 14.7 % de las consultas en ese grupo de edad.

El Trastorno de Adaptación (o denominado también Trastorno de Ajuste) con Ansiedad (TAA), al cual consideran muchos clínicos e investigadores como una categoría de diagnóstico marginal, es visto con frecuencia por los psiquiatras, pero ignorado o desconocido en la práctica clínica general a pesar de su relativa alta prevalencia. Recientemente apareció como tal en la clasificación DSM, el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales.

Reportes de Francia consideran su prevalencia de 9.2 % si se asocia a otros trastornos psiquiátricos. Se considera en forma “pura” del 4.5 %, llegando a presentarse en el 1 % de la población general en la consulta de atención primaria. Las mujeres representan 2/3 de los casos diagnosticados, con edad promedio de 42 años y la mayoría con una actividad profesional. Los principales eventos vitales asociados son los problemas en el trabajo (23.1 %), seguidos por una enfermedad en la familia (9.0 %) o una enfermedad personal grave o un accidente (7.7 %). La duración promedio es de 2.32 meses. En 91 % de los casos se consideró necesario el tratamiento psicológico o farmacológico, prescribiéndose un ansiolítico (64.9 % de los casos), seguido por un antidepresivo (10.8 % de los casos) o un hipnótico (8.1 %)1.

Durante el pasado II Congreso Internacional Medicina y Salud Mental de la Mujer, realizado en Medellín del 14 al 16 de Febrero del año en curso, el Dr. Jorge Mario Tamayo, Psiquiatra de la Universidad de Antioquia y Experto en Farmacología, hizo las siguientes anotaciones para nuestro país, con base en el Estudio Nacional de Salud Mental, Colombia, 20032 , el cual se puede encontrar en Internet en el siguiente enlace : http://www.abacolombia.org.co/bv/clinica/estudio_salud_mental_colombia.pdf

● Prevalencia de cualquier Trastorno Psiquiátrico

- Alguna Vez 40.1 %

- Últimos 12 meses 16.0 %

- 30 días 7.4 %

● Prevalencia de los Trastornos de Ansiedad

- Colombia 19.3 %

- Bogotá 21.7 %

Como se ha anotado antes, los motivos de consulta son diversos y el paciente, incluyendo a las mujeres, rara vez manifiestan de forma clara y espontánea que se trata de ansiedad. El médico además de hacer el diagnóstico debe distinguir entre el TAA que conlleva un trastorno ansioso real y la ansiedad normal de adaptación, orientando adecuadamente a la paciente, procurando la mejoría de los síntomas y de su calidad de vida. Se define al TAA como un estado de angustia y alteración emocional que generalmente interfiere con la vida social y aparece como un ajuste a un cambio de vida estresante, con las siguientes características que permiten su diagnóstico:

- Sintomatología ansiosa significativa (nerviosismo, impaciencia, irritabilidad), presente dentro
de los 3 meses siguientes a la aparición de uno o más factores estresantes identificables
- Repercusiones clínicas: - Sufrimiento marcado y más intenso que lo esperado en reacción
al factor estresante – Funcionamiento social, escolar u ocupacional deteriorado
– Independiente de cualquier otro trastorno psiquiátrico o aflicción
- TAA persiste menos de 6 meses después de la eliminación del factor estresante, pero puede
volverse crónico (más de 6 meses), si los factores estresantes persisten

Otros síntomas pueden ser fatiga marcada, trastornos persistentes del sueño o signos somáticos sin etiología orgánica demostrable (erupciones diversas, dolores inespecíficos, etc.).

Existen otros diagnósticos que deben ser descartados: - Depresión – Distimia (los mismos síntomas depresivos numerosos e intensos, que persisten por lo menos 2 años sin interrupción real) – Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) – Estado de estrés agudo o crónico post-traumático – Otros trastornos de ansiedad caracterizada (fobia, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo) – Estado ansioso inducido directamente por consumo de droga, medicamento, alcohol o enfermedad física.

Hacia los trastornos psiquiátricos más graves antes anotados podría evolucionar una paciente que no reciba tratamiento. También hacia un trastorno del patrón alimentario o de adicción al alcohol o a drogas.

20 a 50 % de los casos, según colegas Psiquiatras ameritan tratamiento. La psicoterapia es efectiva, pero requiere de experiencia. Las opciones farmacológicas pueden ser beneficiosas, teniendo en cuenta que disminuyan el sufrimiento y la ansiedad y que no alteren las funciones cognitivas. Dentro de los fármacos más utilizados se encuentran principalmente los ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos y antihistamínicos.

Las benzodiacepinas (BZD) han sido las más utilizadas para el tratamiento del estrés agudo y de la ansiedad, como potentes moduladores positivos y activos de la neurotransmisión del acido gamma-amino-butírico (GABA), inhibidor del sistema nervioso central (SNC) mediante su fijación al sitio de enlace del receptor específico GABAA, o subreceptor de BZD. Otro neuromodulador alostérico (compuesto que modifica la estructura tridimensional del receptor, aumentando como en este caso su actividad) del receptor GABA, importante especialmente en la mujer, es el neuroesteroide alopregnenolona, el cual se fija en otro sitio, otro subtipo de receptor selectivo. Las investigaciones se han dirigido por lo tanto a encontrar nuevos medicamentos diferentes a los anteriores, con efectos más selectivos, en este caso sobre la ansiedad.

Teniendo en cuenta lo anterior, Etifoxina (Exsist®) representa una aplicación concreta e innovadora en el tratamiento de la ansiedad, mediante un doble mecanismo sobre la transmisión de GABA, estimulando la transmisión inhibidora sobre su receptor en un sitio alostérico distinto al de las BZD, cercano al canal del cloro. Además, estimula la producción de neuroesteroides que tienen efectos ansiolíticos como la alopregnenolona, permitiendo respetar las facultades cognitivas del paciente como la memoria, la atención y la vigilancia sin inducir habituación o farmacodependencia ni producir amnesia ni sedación, como es el caso de las BZD. Pertenece a la clase de las benzoxazinas, que es muy distinta a la de las BZD. Su posología es de una cápsula de 50 mg 3-4 veces al día, durante un tiempo recomendado de máximo 12 semanas. No se recomienda tomarlo al tiempo con alcohol, ya que aumenta su efecto sedativo. Los efectos adversos reportados con más frecuencia han sido las afecciones cutáneas como erupciones, pocas manifestaciones alérgicas como urticaria y edema de Quincke. Se elimina principalmente por vía urinaria.

Desde el punto de vista clínico se han hecho varios estudios representativos. En uno doble enmascarado y paralelo, estudio de no inferioridad, se comparó la eficacia clínica de Etifoxina 50 mg 3 veces al día frente a una BZD, lorazepam en dosis de 0.5 – 0.5 – 1 mg día, en 191 pacientes ambulatorios, 66 % mujeres, al día 7 y 28 de tratamiento, mediante la escala de HAM para ansiedad, la escala de impresión clínica global y la escala de adaptación social, entre otras medidas. Los dos medicamentos fueron equivalentes al día 28. Más pacientes con Etifoxina mejoraron marcadamente(p = 0.03) y sin efectos colaterales (p = 0.04). Un mes después de suspendido el tratamiento, menos pacientes con Etifoxina presentaron rebote de la ansiedad en comparación con lorazepam (p = 0.034)3.

Otro estudio doble enmascarado en 170 pacientes durante 4 semanas (aprox. 73 % de mujeres en ambos grupos), comparando Etifoxina (150-200 mg día) con buspirona(15-20 mg día) durante 4 semanas, demostró la eficacia clínica y la seguridad de ambos compuestos, aunque no son equivalentes, siendo Etifoxina superior. La escala de mejoría global y el índice de eficacia demostraron mejoría significativa en el grupo con Etifoxina desde el día 7 (Prueba de Kruskal-Wallis no paramétrica 0.01)4 .

Recientemente en este aňo 2008, la revista Encephale publica una edición especial sobre Etifoxina 5, en la cual Besnier y Blin6 revisan los estudios clínicos recientes, demostrando que Etifoxina es más efectiva que buspirona y que produce una respuesta clínica más favorable que lorazepam.

Se concluye entonces, que la rápida iniciación del efecto clínico de Etifoxina y que su perfil de seguridad pueden ser de gran interés para el manejo del TAA como una excelente opción frente a los tratamientos ansiolíticos convencionales.

Puntos Importantes
● El TAA es un problema también muy frecuente en las mujeres colombianas, el
cual altera su calidad de vida y cuyo diagnóstico es desconocido e ignorado
● No identificar ni tratar el TAA puede llevar a trastornos psiquiátricos más
graves
● Las BZD han sido los ansiolíticos más utilizados hasta el momento, pero crean
farmacodependencia
● Etifoxina por su rápido efecto clínico y su adecuado perfil de seguridad, sin
crear habituación, es una excelente opción para el TAA

Referencias
1- Semaan W, Hergueta T, Bloch J, Charpak Y, Duburcq A, Le Guern ME, AlquierC, Rouillon F. [Cross-sectional study of the prevalence of adjustment disorder with anxiety in general practice]. Encephale. 2001; 27: 238-44.
2- Un panorama nacional de la salud y enfermedad mental en Colombia: INFORME PRELIMINAR. Estudio Nacional de Salud Mental, Colombia, 2003. Ministerio de la Protección Social. República de Colombia.
3- Nguyen N, Fakra E, Pradel V, Jouve E, Alquier C,Le Guern ME, Micallef J, Blin O. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice.Hum Psychopharmacol. 2006; 21:139-49.
4- Servant D, Graziani PL, Moyse D, Parquet PJ. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a double-blind controlled study. Encephale. 1998; 24:569-74.
5- Besnier N, Blin O. Étifoxine: etudes cliniques récentes. Encephale.2008; 34(S1):9-14.
6- Etifoxine: un nouveau regard sur le recepteur GABA et l’anxiete. Encephale.2008; 34(S1): 1-43.

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Buscando el Virus del Papiloma Humano

Marzo 26, 2008

Buscando el Virus del Papiloma Humano

Buscando el Virus del Papiloma Humano

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes AK 9 116 20 CS 326 Bogotá D.C. Colombia
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas - Miércoles Marzo 26, 2008

Introducción

Los programas de prevención del cáncer cervical, iniciados desde la década de los años sesenta en Estados Unidos ( EE.UU. ) se han basado hasta ahora en la citología cérvico-vaginal ( CCV). Aunque estos programas han reducido la incidencia del cáncer cervical en muchos países industrializados entre 20 y 90 %, la limitada sensibilidad de la citología cervical - rango entre 30 a 87 %1 - hace que el mantenimiento de estos programas sea difícil y oneroso 2.

La última cifra conocida en Colombia sobre mortalidad por cáncer uterino ( sin discriminación si es del cérvix o corporal ) es la de 2126 casos en 2005 3.

La prueba de DNA ( Acido desoxiribonucleico ) para buscar e identificar los VPH

Desde el año 2007 está a disposición de los ginecólogos en Colombia una prueba para la búsqueda de los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano ( VPH ), por medio de la técnica de captura híbrida (CH2-VPH). Con la llegada de este examen, que es considerado más sensible y ligeramente menos especifico - sólo en mujeres menores a 30 años - que la CCV, surge la pregunta de si en los próximos años presenciaremos el cambio en la búsqueda del cáncer cervical únicamente por medio de esta técnica. Se espera que por ahora se utilice inicialmente una combinación de CCV y CH2-VPH, pero a medida que más datos se conozcan de estudios grandes de búsqueda de cáncer cervical, probablemente llegue a ser claro que la CCV proporcionará pocas ventajas sobre el uso de la CH2-VPH en forma única. Por lo tanto, hacia el futuro la CH2-VPH sería utilizada para la búsqueda y la CCV reservada como un paso, para determinar que mujeres con VPH positivo requerirían una colposcopia adicional para su seguimiento.

Durante fines de la última década antes del presente siglo XXI se consiguió progresar mucho en el conocimiento de la patogénesis del cáncer cervical. Hoy sabemos que el cáncer cervical invasivo es causado por la infección de uno o más de aproximadamente 15 VPH de alto riesgo u oncogénicos, que pueden ser detectados específicamente con las pruebas de 2ª. generación de tipo molecular, que permiten sobrepasar las limitaciones de la búsqueda mediante la CCV.

De esta forma se podría proporcionar mayor protección a las mujeres contra el cáncer cervical, aunque sería deseable y es necesario que el costo sea más bajo en el futuro. La prueba molecular más ampliamente usada en la actualidad en los especímenes clínicos, es la prueba de hibridización en solución denominada Captura Híbrida 2 (hc2).

La compañía que la produce, inicialmente se llamaba Digene Diagnostics de Gaithersburg, MD de EE.UU. Identifica los VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68 en una prueba diseñada en “pool”. Ha sido aprobada por la FDA ( Administración Federal de Drogas y Alimentos de EE.UU. ) y aplicada ampliamente también en Europa. Su sensibilidad demostrada en estudios europeos de 97-98 % casi duplica a la de la CCV y su especificidad está entre 93-95 % 2,4. Si se utiliza la CH2-VPH y la CCV en forma conjunta, el valor predictivo negativo es sumamente alto, de 99,9 % en la mayoría de los estudios. Esto quiere decir, que el riesgo para tener una neoplasia intracervical ( NIC ) tipo 2+ no detectada en mujeres en quienes se ha buscado el cáncer cervical con ambas pruebas es muy bajo, de aproximadamente 1 en 1000. La menor sensibilidad en mujeres jóvenes menores de 30 años se debe a la alta prevalencia de VPH observada en adolescentes tardías y en mujeres jóvenes, debido a los múltiples compañeros presentes en los años que siguen a la iniciación de la actividad sexual con el consecuente desarrollo de infecciones secuenciales con diferentes tipos de VPH. Sin embargo, se conoce hoy en día que la mayoría de estas infecciones son transitorias. A medida que los años pasan las mujeres tienden a tener menos exposiciones sexuales y por ende menos infecciones por nuevos VPH, lo cual hace que la prevalencia del VPH decline en mujeres mayores de 30 años.

Teniendo en cuenta el alto valor predictivo negativo asociado con ambas pruebas cuando dan negativas a la vez, se ha recomendado que en este caso no es necesario volver a examinar las mujeres hasta 3 años después 5. Esto permitiría ahorrar ingentes recursos de un programa costoso para la sociedad y para el estado en la búsqueda o “screening” del cáncer cervical.

Problemas diarios de manejo clínico – ASCUS y el seguimiento después del tratamiento

Uno de los mayores problemas cuando se utiliza la CH2-VPH es como manejar a las mujeres positivas para VPH con una CCV negativa 5. Los estudios disponibles demuestran que el riesgo es menor a 2 % en los siguientes 2 aňos para NIC 2+, lo cual es un riesgo bajo y similar al que tienen aquellas con CCV negativo pero desconociendo el status del VPH, en comparación con aquellas con ASC-US 6 ( atypical squamous cells of undetermined significance = células escamosas atípicas de significado no determinado ), cuyo riesgo oscila entre 5 y 17 % en este último caso.

Las guías publicadas en 2007 7, con base en el bajo riesgo, recomiendan que en caso de tener CH2-VPH positivo con CCV negativa, no se proceda a una colposcopia inmediata sino a repetir ambas pruebas a los 6-12 meses. La CH2-VPH identifica que la mitad de las pacientes con ASC-US son negativas para neoplasia.

Un metaanálisis realizado en Holanda y basado en 9 estudios prospectivos 8 recomienda la CH2-VPH para el control y seguimiento posterior del NIC 3. El valor predictivo negativo obtenido para enfermedad recurrente / residual después del tratamiento fue de 98 %, mayor que el del estado de los márgenes de resección, de 93 %, aunque estos valores llegan a ser mayores si se combinan con la CCV, de 99 % en ambos casos. Los autores recomiendan controlar a las mujeres con NIC 3, a los 6 meses con ambas pruebas. En caso de positividad de alguna de las 2 pruebas, se debe practicar colposcopia a estas mujeres. Sin embargo, en 70 % de las mujeres, según sus hallazgos, ambas pruebas serán negativas a los 6 meses, siendo posible en ellas omitir el control a los 12 meses. Recomiendan de todas formas el control dual a los 24 meses, por el riesgo de reinfección con VPH de alto riesgo. Si ambas pruebas vuelven a ser negativas en este momento, es posible referirlas al programa rutinario de “screening”.

El futuro

De acuerdo con los estudios que han demostrado claramente que las mujeres infectadas con VPH 16 y 18 tienen un riesgo mayor para desarrollar un NIC 2+, que las otras mujeres infectadas por los otros VPH de alto riesgo, se espera en el futuro la aplicación de exámenes que identifiquen el genotipo de VPH 16, 33, 45 o 31, que son los 5 tipos más frecuentemente encontrados en el cáncer cervical.

El propósito de la búsqueda y detección del cáncer cervical es reducir, pero no eliminar el riesgo de cáncer cervical entre la población sometida al “screening” o tamizaje. Contar con una prueba como la CH2-VPH es tener a disposición una técnica molecular, que por razones de sensibilidad puede hacer que la CCV entre en la obsolescencia en el futuro.

Lo importante de las opiniones expresadas en este coloquio, es tener en cuenta que cuando una nueva tecnología es introducida en el uso clínico diario, se presentará confusión a menos que se sepa que hacer con el conocimiento adquirido en beneficio de las pacientes. Esta técnica se enmarca dentro del concepto de definir en mejor forma el riesgo en la detección del NIC 3, aún tratable, hasta la siguiente consulta de control, para determinar qué tan frecuente y que tan intensas deben ser las medidas en el seguimiento o tratamiento de las pacientes. El modelo anterior de la CCV y la colposcopia complementaria asociada a la histología de la biopsia obtenida, es un modelo estático de falsa certeza, ya que no proyecta con precisión el riesgo hacia el futuro y la respuesta clínica apropiada. Asimismo, con el tiempo su utilización puede llegar a ahorrar ingentes recursos financieros, de los cuales actualmente no se dispone.

Casos Clinicos Representativos

A- Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado en la CCV, seguida por una biopsia dirigida por colposcopia, la cual demostró un NIC 1
B- ASC-US en la CCV con CH2-VPH positiva, motivo por el cual se llevó a colposcopia, durante la cual no se encontraron anormalidades

Algunos clínicos podrían considerar el tratamiento del NIC 1 histológicamente confirmado en el caso A. Pero de hecho ambas mujeres, casos A y B tienen el mismo riesgo de 10 a 15 %, para la detección de un NIC 3 / cáncer en los siguientes 2 años

C- Mujer joven menor de 30 años quien recientemente inició su vida sexual Presenta CH2-VPH positiva, aunque su uso rutinario no se recomienda, ya que el valor positivo predictivo real y el riesgo son bajos, ya que con o sin lesiones detectables en la CCV, tiene alta probabilidad que en caso de tener una lesión, esta regrese espontáneamente

Puntos Importantes

● La CCV tiene sensibilidad limitada en la detección del cáncer cervical
● Ya en Colombia se dispone de una prueba moderna de DNA para identificar los VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68
● Este examen permite identificar en forma precisa a las mujeres en riesgo para cáncer cervical, aclarar el diagnostico y manejo de aquellas que presentan ASC-US, así como controlar aquellas tratadas para NIC 3
● Su adecuada utilización permitirá ahorrar recursos financieros frente al programa basado en la CCV

Referencias

1- Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, Matchar DB. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med. 2000;132:810-9.
2- Wright TC. Cervical cancer screening in the 21st Century: Is it time to retire the PAP Smear ? Clin Obstet Gynecol. 2007; 50:313-23.
3- “Fuente: Departamento Administrativo Nacional de Estadística: http://www.dane.gov.co/”.
4- Castle PE, Sideri M, Jeronimo J, Solomon D, Schiffman M. Risk assessment to guide the prevention of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197:356.e1-6.
5- Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT,et al. The elevated 10-year risk of cervical pre-cancer and cancer in women with human papillomavirus ( HPV ) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1072 -1079.
6-. Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcpy triage: Data from the randomized atypical squamous cells of undetermined significance / low- grade squamous intraepithelial lesion triage study (ALTS). J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 102-7.
7- Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D, and for the 2 006 ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:346-55
8- Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst ThJ, Verheijen RHM, de Schipper FA, Snijders PJF, Voorhorst FJ, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Meijer CJLM. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: Review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol Surv. 2004;59:543-53.




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Enero 30, 2008

Prevención de fracturas con Risedronato en menopáusicas osteopénicas

Jaime Urdinola M.D.

Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia Teléfono 571 ⁄ 215 23 00

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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia

Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas - Miércoles Enero 30, 2008

La Organización Mundial de la Salud ( OMS ) recomendó inicialmente incluir dentro de la definición de osteoporosis, que debería incluirse en forma combinada, la medición de la densidad mineral ósea ( DMO ) y la susceptibilidad a las fracturas.

Como se observó que esta definición no era muy útil para la práctica clínica, la OMS y la Fundación Nacional de Osteoporosis de Norteamérica ( NOF ) acordaron definirla en los términos de la DMO.

Osteopenia: DMO entre -1 desviación estándar ( DE ) y – 2.5 DE por debajo del promedio para adultos jóvenes ( valor “T” en la densitometría ósea ).

Las mujeres desarrollan 4 veces más osteoporosis que los hombres, como consecuencia de la deficiencia estrogénica durante la menopausia.
Una mujer a los 80 años ha perdido el 80 % de la DMO, mientras que el hombre sólo ha perdido el 25 %.
La relación de las fracturas mujer / hombre es 7/ 1 en vértebras y 2 / 1 en la cabeza del fémur.

Si se acepta el 9 % de posibilidades para que una mujer a lo largo de su vida en EE.UU. desarrolle un cáncer de mama, esa misma mujer tendrá 30 % de posibilidades para desarrollar una fractura por osteoporosis.

La mitad de las mujeres que llegan a los 70 años desarrollará algún tipo de fractura osteoporótica. Por eso se estima que una de cada 3 mujeres postmenopáusicas tendrá una fractura osteoporótica.

En Colombia las fracturas en mayores de 45 años ocupan el 5º. lugar en frecuencia de los egresos hospitalarios 1.
Por otra parte, la pregunta de a quién tratar no cuenta con una respuesta única y clara. Existen dos consensos que marcan la tendencia actual, el de la Asociación Americana de Endocrinología y el de la NOF 2 del aňo 2 000, avalada por los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. ( NIH ) 3 en 2 001.

En resumen, la recomendación es tratar a
- Mujeres menopáusicas con antecedente de fractura vertebral o de cadera
- Aquellas con valor de “T” ˂ 2.0 ( ó ˂ 2.5 según la Asociación Americana de
Endocrinólogos Clínicos 4 ) sin factores de riesgo
- Aquellas con valor de “T” ˂ 1.5 con factores de riesgo
- Aquellas en el límite inferior de la DMO con factores de riesgo

Pero la masa ósea disminuída, definida como aquella en el rango de la osteopenia, puede evolucionar a la osteoporosis si no se trata. Además, se ha demostrado ya que cerca de la mitad de las fracturas por fragilidad ocurren en mujeres con osteopenia 5.

Con estos antecedentes, es interesante revisar la publicación de Siris et al 6, un análisis posterior de 4 análisis estudiados sobre la eficacia del risedronato ( los estudios aleatorizados y controlados BMD Multinational, BMD North America, VERT Multinational y VERT North America ), en la reducción de fracturas por fragilidad en mujeres postmenopáusicas con osteopenia.

Breve y concreto, lo interesante y lo positivo es que risedronato redujo el riesgo de fracturas en 73 % ( p = 0.023 ), en esta población de mujeres con masa ósea disminuída a nivel del cuello femoral y sin fracturas vertebrales prevalentes.

Si la mitad de las fracturas se presentan en mujeres osteopénicas, esto subraya la necesidad de un tratamiento para reducir este riesgo de fractura.

El análisis de este estudio reporta acerca del efecto del risedronato, en dosis de 5 mg día durante 1.5 a 3 años comparado con placebo, en mujeres osteopénicas sin fracturas vertebrales prevalentes.

Se realizó también un análisis de sensibilidad excluyendo las pacientes que eran osteopénicas en el cuello, pero que tenían una DMO ˂ 2.5 en la columna vertebral.
Se incluyó a 620 mujeres con osteopenia, que recibieron placebo ( n = 309 ) ó risedronato 5mg ( n = 311 ).
Risedronato redujo el riesgo para fracturas por fragilidad ( que están compuestas por fracturas vertebrales morfométricas incidentales y las fracturas no vertebrales relacionadas con osteoporosis, p.ej. seis tipos de fracturas incluyendo clavícula, húmero, muñeca, pelvis, cadera o pierna, para incluir como punto final de análisis todas las fracturas que se pueden confirmar radiológicamente ) en 73 % durante 3 años.

La incidencia acumulada de fracturas por fragilidad fue de 6.9 % en las pacientes que recibieron placebo vs. 2.2 % en aquellas tratadas con risedronato. La magnitud de este efecto fue similar en el subgrupo del análisis de sensibilidad.

Otro de los aportes fundamentales de este estudio, es que a pesar de las recomendaciones de las guías existentes para tratar las menopáusicas osteopénicas ( con DMO disminuída ), los datos existentes son limitados en relación a la efectividad de los tratamientos para la osteoporosis, en la disminución de las fracturas en estas mujeres. Debe recordarse que existe una dificultad inherente en la recolección de este tipo de datos en los estudios, ya que generalmente se excluyen aquellas mujeres con valores de “T” elevados, los cuales pueden estar en el rango de osteopenia. Asímismo, la incidencia de fractura es más baja, en comparación con las pacientes que presentan osteoporosis.

En el estudio de sensibilidad que incluyó 293 mujeres, con DMO entre – 2.5 y – 1 DE, la relación de riesgo para las fracturas por fragilidad fue de 0.22 ( intervalo de confianza 95 %, 0.03 – 2.02, p = 0.182 ), con una magnitud de efecto similar al del análisis de la población primaria. No se incluyeron en el estudio a pacientes con osteopenia simultáneamente en cadera y en columna vertebral.

Los beneficios obtenidos en pacientes similares con alendronato y raloxifeno son inferiores a los obtenidos con risedronato. Pero debe anotarse, que los estudios de estos 2 compuestos incluyeron a mujeres con fracturas vertebrales prevalentes, lo que las categorizaría no como osteopénicas sino como osteoporóticas.

El beneficio sobre el riesgo de fractura en menopáusicas osteopénicas, observado con risedronato, se fundamenta en parte en su acción sobre la microarquitectura ósea, preservando la arquitectura trabecular, el número de trabéculas así como su grosor y separación. El efecto se preserva a largo plazo.

Pero aunque los hallazgos positivos puedan estar sobreestimados en relación al riesgo de fractura en la población general de menopáusicas, ya que los estudios originales se diseňaron para examinar la eficacia de risedronato en una población con osteoporosis, no debe olvidarse que la osteopenia puede ser un importante factor de riesgo para fractura en el intervalo de los 10 años siguientes.

Por esta razón, el tratamientocon risedronato también está indicado en estos casos de osteopenia con aparente bajo riesgo para fractura.

Puntos Importantes

● Osteopenia: Densidad mineral ósea ( DMO ) entre -1 desviación estándar ( DE ) y – 2.5 DE por debajo del promedio para adultos jóvenes ( valor “T” en la densitometría ósea )

● En general, una mujer tendrá a lo largo de su vida, un 30 % de posibilidades para presentar una fractura por osteoporosis

● La osteopenia en la mujer también significa un factor de riesgo para fractura

● Risedronato redujo el riesgo de fracturas en 73 % ( p = 0.023 ) en esta población de mujeres con masa ósea disminuída a nivel del cuello femoral y sin fracturas vertebrales prevalentes

Pregunta

- Ud. trata de rutina a mujeres con osteopenia ?
- O sólo trata a aquellas con osteoporosis manifiesta ?


Referencias
1- Consensus development conference. Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med. 1993; 94: 646-650.
2- Heinemann DF. Osteoporosis. An overview of the National Osteoporosis Foundation clinical practice guide. Geriatrics. 2000;55:31-6.
3 – NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001; 285: 785 – 795.
4 – Hodgson SF, Watts NB, Bilezikian JP, Clarke BL, Gray TK, Harris DW, Johnston CC Jr, Kleerekoper M, Lindsay R, Luckey MM, McClung MR, Nankin HR, Petak SM, Recker RR, Anderson RJ, Bergman DA, Bloomgarden ZT, Dickey RA, Palumbo PJ, Peters AL, Rettinger HI, Rodbard HW, Rubenstein HA; AACE Osteoporosis Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003. Endocr Pract. 2003;9:544-64.
5 - Sanders KM, Nicholson GC, Watts JJ, Pasco JA, Henry MJ, Kotowicz MA, Seeman E. Half the burden of fragility fractures in the community occur in women without osteoporosis. When is fracture prevention cost-effective? Bone. 2006 ;38:694-700.
6 - Siris ES, Simon JA, Barton IP, McClung MR, Grauer A. Effects of risedronate on fracture risk in postmenopausal women with osteopenia. Osteoporos Int. DOI 10.1007/s00198-007-0493-y

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Drospirenona, un plus en la terapia hormonal

Noviembre 28, 2007
Drospirenona, un plus en la terapia hormonal
Drospirenona, un plus en la terapia hormonal

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00
e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com
jurdinol@uniandes.edu.co
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas
Miércoles Noviembre 28, 2007

Drospirenona 1, derivada de la espironolactona, es un novedoso gestágeno sintético que posee actividad antimineralocorticoide y también antiandrogénica. Esta actividad se puede apreciar desde el punto de vista clínico en sus efectos sobre parámetros fisiológicos, peso corporal, bienestar general y síntomas relacionados con la retnción o no de líquidos.

Son estas características de la Drospirenona, las que permiten calificar su papel en la terapia hormonal para la menopausia ( 1 mg 17β-estradiol + 2 mg Drospirenona= Angeliq®, Bayer Schering Pharma) como un plus, como se verá más adelante. Este preparado combinado para administración continua, prevendrá la retención de sal obtenida por los estrógenos, evitando de esta forma el aumento de la presión arterial. Los estrógenos estimulan la producción de angiotensina, la que a su vez eleva los niveles de aldosterona y de sodio, aumentando la retención hídrica2.

Ya se cuenta con estudios clínicos que han sido diseñados específicamente para evaluar los efectos del tratamiento sobre el peso corporal y la función cardiovascular, ya que ambos pueden verse influenciados por el antagonismo sobre el receptor de aldosterona 3.

Se ha aducido que la ganancia de peso durante el tratamiento con la terapia hormonal tradicional es una de las razones principales para pobre cumplimiento con la terapia y su discontinuación. Las mujeres que han recibido Angeliq®, no han presentado aumento de peso o han experimentado ligera disminución del mismo, mientras que aquellas que han recibido sólo estradiol tienden a aumentar su peso. El promedio de peso corporal después de 1 aňo de tratamiento con 1 mg 17β-estradiol + 2 mg Drospirenona disminuyeron 1.2 kg ( p ˂ 0.001) 4. Los estudios que se han realizado utilizando diferentes dosis de Drospirenona en combinación con estradiol, indican que el efecto sobre el peso corporal es dependiente de la dosis de Drospirenona, lo cual se debe directamente a la actividad antimineralocorticoide de la Drospirenona.

Una variedad de cambios físicos y emocionales se han asociado con fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual. Estos síntomas relacionados con la retención de líquidos, como mastalgia, “hinchazón”, sensación de edema abdominal y cambios en la piel pueden afectar la sensación de bienestar y la calidad de vida. Síntomas de tipo psicológico, como fatiga y humor depresivo han sido estudiados también, apreciándose mejoría significativa con la terapia con Drospirenona, con índices promedio en el Cuestionario de Salud de las Mujeres (Women's Health Questionnaire 4-5) mayores que en el tratamiento sólo con estradiol. La mejoría se apreció principalmente en los síntomas somáticos, ansiedad/temor y en las dificultades de la cognición., entre los ciclos 7 y 13 de tratamiento.

Los beneficios potenciales ofrecidos por la Drospirenona como gestágeno componente de la terapia hormonal combinada con estradiol se traducen en efectos positivos sobre la presión arterial, documentados en 4 publicaciones recientes.

Las investigaciones abarcan análisis aleatorizados de dos grupos paralelos doble enmascarados durante 24 horas en 24 mujeres postmenopáusicas no fumadoras, en comparación con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensinógeno (IECA), el enalapril. Los resultados de este estudio sugieren un efecto aditivo sobre la presión arterial, lo que permitiría reducir el riesgo cardiovascular en mujeres postmenopáusicas y las complicaciones posteriores sobre órganos blanco como el riňón 6.

Otro estudio multicéntrico y aleatorizado fue realizado en 230 mujeres postmenopáusicas de 44 a 70 aňos, con Diabetes mellitus tipo 2 (n = 82) o sin esta entidad (n = 148) en tratamiento con un IECA o con un inhibidor del receptor de angiotensina II, durante 28 días en comparación con Drospirenona/estradiol. El tratamiento no se asoció con mayor incidencia de hiperkalemia en ninguno de los grupos. Para no enmascarar la hiperkalemia, al grupo no diabético se le administró ibuprofeno durante 5 días. Se encontró también que la terapia con drospirenona tenía efecto antihipertensor en esta población de alto riesgo 7.

En una investigación a gran escala, aleatorizada y controlada durante un aňo en 1 142 pacientes hipertensas evaluadas en comparación con sólo estradiol, se obtuvo una disminución de 9 mm Hg desde la línea basal (p ˂ 0.05) con Drospirenona versus 3.7 mm Hg en el grupo con estradiol, independientemente del uso concomitante de IECA o del inhibidor del receptor de angiotensina II. Se confirma así su positivo efecto hipotensor debido a las propiedades antialdosterona 4.

La publicación más reciente en este aňo 2007, es una llevada a cabo en un solo centro, doble enmascarada, aleatorizada y controlada con placebo, en forma de 2 tratamientos cruzados durante un período de 4 semanas c/u, efectuando la comparación con hidroclorotiazida. Las participantes se monitorizaron con control de la presión arterial durante las 24 h del día. Se comprobó también una vez más el efecto aditivo hipotensor sobre la presión sistólica y diastólica, en conjunto con hidroclorotiazida. A su vez, Drospirenona también produce un efecto ahorrador de potasio, el cual contrarresta el efecto perdedor de potasio inducido por hidroclorotiazida 8.

Puntos Importantes
● Drospirenona es un gestágeno novedoso, con propiedades benéficas positivas
sobre el peso y la presión arterial
● Estas dos entre sus múltiples características como gestágeno la hacen muy
atractiva para el manejo de pacientes con factores de riesgo cardiovascular
como la hipertensión arterial, sin inducir aumento en el peso. Cifras de EE.UU. indican que 80 % de las mujeres ˃ 60 aňos padecen hipertensión arterial. No se conocen las cifras colombianas 9
● Tiene un efecto aditivo hipotensor en conjunto con los IECA o los inhibidores
del receptor de la angiotensina II, así como con la hidroclorotiazida
● Por su similitud con la espironolactona, se ha comprobado también que ahorra
potasio
● Estas razones la posicionan como la terapia oral hormonal combinada de uso
preferente en las mujeres postmenopáusicas



Referencias
1- Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risks, and
benefits. Menopause. 2002; 9: 6-15.
2- Oelkers WK. Effects of estrogens and progestogens on the rennin-aldosterone system and
blood pressure. Steroids. 1996; 61: 166-71.
3- Foidart JM. Added benefits of drosperinone for compliance. Climacteric. 2005; 8 Suppl: 28-
34.
4- Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M, Hanes V, Glant MD, Bitterman P, Kempson RL. Long-
term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind,
multicenter trial. Menopause. 2005; 12: 716-727.
5- Hunter MS. The Women's Health Questionnaire (WHQ):frequently asked questions.(FAQ).
Health Qual Life Outcomes. 2003; 1:41.
6- Preston RA, Alonso A, Panzitta D, Zhang P, Karara AH. Additive effect of drospirenone/17-β-
estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens.
2002; 15: 816-822.
7- Preston RA, White WB, Pitt B, Bakris G, Norris PM, Hanes V. Effects of drosperinone/17- β
estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women.
Am J Hypertens.2005; 18: 797-804.
8- Preston RA, Norris PM, Alonso AA, Pingping N, Hanes V, Karara AH. Randomized, placebo-
controlled trial of the effects of drospirenone-estradiol on blood pressure and potassium
balance in hypertensive postmenopausal women receiving hydrochlorothiazide. Menopause.
2007; 14: 408- 414.
9- Collins P, Rosano G, Casey C, Daly C, Gambacciani M, Hadji P, Kaaja R, Mikkola T, Palacios S,
Preston R, Simon T, Stevenson J,Stramba-Badiale M. Management of cardiovascular risk in
the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and
gynaecologists. Eur Heart J. 2007; 28: 2028-40.



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Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Octubre 31, 2007

Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Qué nos dice el estudio Thebes sobre endometrio ?

Jaime Urdinola M.D.

Asociación Médica de los Andes Bogotá D.C. Colombia

Teléfono 571 ⁄ 215 23 00

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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer

Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas

Miércoles Octubre 31, 2007

El estudio THEBES 1 significa la abreviación en inglés de Estudio de la Tibolona sobre Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales.
Se trata de un estudio multicéntrico ( 73 centros en EE.UU., 69 en Europa y 4 en Chile ), aleatorizado y doble enmascarado, el cual se diseñó para atender y responder de manera objetiva a los informes conflictivos aparecidos en la literatura científica sobre la seguridad endometrial con tibolona ( ya fuera con 1.25 ó 2.5 mg / día ). La tibolona por lo tanto, se comparó con un tratamiento combinado continuo de estrógenos equinos conjugados ( EEC ) y acetato de medroxiprogesterona ( MPA ) ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ).

Las participantes en el estudio con promedio de edad 54.4 + 4.4 años, fueron aleatorizadas en 3 grupos en la siguiente proporción 1:1:2 con tibolona 1.25 mg/día, 2.5 mg/día y EEC/MPA, respectivamente. El intervalo de confianza del 95 % ( IC 95 %) se evaluó para la incidencia de histología endometrial anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada para cada uno de los grupos de tratamiento y el grupo de tratamiento combinado, después de 1 y 2 años de tratamiento con tibolona.

Se aleatorizó a un total de 3 240 mujeres. De ellas 3 224 recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio. La incidencia y el IC 95 % de endometrio anormal ( hiperplasia o carcinoma ) y de hiperplasia y carcinoma en forma separada, se calcularon en los puntos finales, año 1 y 2 después del tratamiento, siendo la incidencia 0.0 (0.5), 0.0 (0.4) y 0.2 ( 0.5), respectivamente en la proporción que se anotó antes. La presencia de amenorrea fué informada más frecuentemente con tibolona, durante todo el estudio, 1.25 mg = 78.7 % y 2.5 mg = 71.4 %, que con EEC / MPA = 44.9 %.

El grupo de investigadores concluye afirmando que los resultados confirman los hallazgos previos:
- Que la tibolona no induce hiperplasia endometrial o carcinoma en mujeres postmenopáusicas
- Que se asocia con un mejor perfil de hemorragia vaginal que EEC / MPA

La tibolona se ha utilizado para el manejo de los síntomas climatéricos en mujeres postmenopáusicas, contando con efectos positivos sobre el humor, el bienestar sexual, la atrofia vaginal, los síntomas urogenitales y la pérdida ósea, con baja incidencia de hemorragia vaginal y de mastalgia. La dosis convencional ha sido hasta ahora de 2.5 mg / día. Los efectos estrogénicos actúan de manera tisular selectiva, sobre cerebro, vagina y hueso pero no sobre la mama o el endometrio.

A su vez, la tibolona en el endometrio se convierte en forma irreversible al Δ-4 isómero que se enlaza con los receptores de progesterona y andrógenos 2 . Asimismo, la tibolona y el Δ-4 isómero inducen enzimas que inactivan los estrógenos, como la 17-β hidroxiesteroide dehidrogenasa y la sulfotransferasa. Inhiben también la sulfatasa y aumentan la desactivación local de los metabolitos estrogénicos activos. Otros estudios han demostrado que los metabolitos 3-α y 3-β hidroxitibolona actúan como gestágenos en células endometriales humanas de cultivo, probablemente debido a una conversión intracelular de estos metabolitos hacia tibolona y hacia el Δ-4 isómero. Por esta razón no se requiere adicionar un gestágeno al tratamiento con tibolona.

La seguridad endometrial con tibolona había sido demostrada en numerosos estudios clínicos previos, que mostraban una alta incidencia de endometrio atrófico, sin hiperplasia y sin aumento del grosor endometrial, en comparación con la administración de la terapia hormonal combinada ( estrógeno + progesterona ).
Esto fue cuestionado a raíz de la publicación del estudio del millón de mujeres 3 , aunque la validez de la metodología de esta publicación haya sido puesta en duda por múltiples publicaciones y tibolona haya sido prescrita con mayor frecuencia y selectivamente, a mujeres con riesgo aumentado para cáncer endometrial o de seno.

No hubo casos de carcinoma o de hiperplasia endometrial en las mujeres tratadas con tibolona, como hallazgo principal de este estudio.
2 casos de hiperplasia endometrial se presentaron en el grupo con EEC + MPA: un caso de hiperplasia atípica al año 1, confirmado por curetaje e histeroscopia. El otro caso fue de hiperplasia compleja al año 2, cuando la participante ya había completado el tiempo de estudio. Una biopsia posterior de este último caso 3 meses después, sólo mostró endometrio atrófico.
Aunque no hubo casos de carcinoma endometrial, sí se presentó un caso de un sarcoma estromal endometrial de bajo grado, en el grupo con EEC + MPA al año 1 de tratamiento.

El número de pólipos endometriales fue similar en los 3 grupos, 33 sujetos ( 2.6 % ) en los 2 grupos con tibolona y 40 casos ( 3.10 % % ) en el grupo con EEC + MPA, durante el primer año de tratamiento. 24 casos( 2.5 % ) y 25 casos ( 2.5 % ) al año 2. No hubo casos de pólipos carcinomatosos, aunque hubo pólipos hiperplásicos, 8 en los grupos con tibolona y 1 en el grupo con EEC + MPA según uno de los patólogos, y sólo un pólipo hiperplásico en los grupos con tibolona según el segundo patólogo.

En ninguno de los grupos el grosor endometrial excedió los 4 mm.

Se confirmaron 18 casos de cáncer de seno, 10 en los 2 grupos con tibolona y 8 en el grupo con EEC + MPA. 3 casos en los grupos con tibolona no se confirmaron por el independiente Comité de Adjudicación de Cáncer de Seno y Ginecológico. Uno fue un carcinoma ductal in-situ, así como en los otros 2 casos se consideraron inadecuados los reportes citológicos o de patología para hacer un diagnóstico definitivo.

Se confirmaron también 3 casos de cáncer de ovario, 2 en los grupos con tibolona y uno en el otro grupo.

Un caso de carcinoma de cuello fue confirmado en el grupo con EEC + MPA.

En conclusión, el estudio THEBES fé un estudio relativamente grande, con duración de 2 años y comparativo. La incidencia de endometrio atrófico / inactivo al final del estudio fue mayor en los grupos con tibolona que con EEC + MPA, 87.8 % vs. 79.8 %. Endometrio proliferativo, secretor y menstrual fue más frecuente en el grupo con EEC + MPA.
No se presentaron casos de tromboemboismo venoso en ninguno de los 3 grupos, aunque hay que anotar que el uso previo de esteroides sexuales como terapia hormonal ó anticonceptiva fué en promedio en todos los grupos de 67.7 %.

De acuerdo con estos datos y como conclusión, el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial en este estudio con 2 años de duración.

Puntos Importantes
● El Estudio THEBES ó Estudio de la Tibolona sobre la Histología del Endometrio y del Seno como Puntos Finales, fue una investigación realizada en forma multicéntrica en 2 continentes. Aleatorizado, doble enmascarado y comparativo entre 2 dosis de tibolona ( 1.25 y 2.5 mg /día ) y la combinación de EEC + MPA ( 0.625 mg + 2.5 mg / día ), con aleatorización de 3 240 mujeres y una distribución proporcional, respectivamente, de 1:1:2
● Según los resultados, la tibolona no induce ni hiperplasia endometrial ni cáncer de endometrio
● Presenta un perfil de sangrado vaginal mejor y mayor proporción de mujeres en amenorrea con el tratamiento, que la combinación de EEC + MPA
● No es necesario adicionar un gestágeno a la tibolona, ya que se transforma en el endometrio al isómero Δ-4 ó induce enzimas que inactivan los estrógenos a este nivel, entre los diferentes mecanismos que se han descrito acerca de su acción sobre el endometrio
● Los hallazgos desfavorables del estudio del millón de mujeres sobre endometrio ( estudio puesto muy en duda por sus limitaciones metodológicas ) parecen ser desvirtuados mediante el estudio THEBES, estudio relativamente grande y con duración de 2 años
● En este estudio el perfil de seguridad de la tibolona es aceptable, sin evidencia de hiperplasia ó carcinoma endometrial


Referencias
1- Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S, Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V and Helmond FA, for the Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints ( THEBES ) Study Group. Endometrial Effects of Tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 911-918.
2- L. J. Blok, P. E. De Ruiter, E. C. M. Kühne, E. E. Hanekamp, J. A. Grootegoed, E. Smid-Koopman, S. C. J. P. Gielen, M. E. De Gooyer, H. J. Kloosterboer and C. W. Burger. Progestagenic Effects of Tibolone on Human Endometrial Cancer Cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2327-2334.
3- Beral, V, BullD, Reeves G for the Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365:1543-1551.


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Fitosteroles en Hipercolesterolemia

Agosto 29, 2007

Qué hacen los Fitosteroles ( Fitolip ®) en la Hipercolesterolemia ?

Qué hacen los Fitosteroles ( Fitolip ®) en la Hipercolesterolemia ?

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los AndesBogotá D.C. Colombia
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Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas
Miércoles Agosto 29, 2007

La Enfermedad Cardiovascular ( ECV ) es la patología prevalente más seria que enfrenta la mujer colombiana en los primeros años del Siglo XXI. Afecta en mortalidad a 50.7 por 1 000 mujeres con enfermedades cerebrovasculares y a 67.1 por 1 000 mujeres con enfermedad isquémica del corazón 1.

Las intervenciones relacionadas con la prevención de estos problemas son necesarias, como las medidas para controlar la dislipidemia, sean farmacológicas o no.

Qué son los fitosteroles ?

También llamados esteroles vegetales, son moléculas esteroideas que abundan en las semillas de las leguminosas y que inhiben la absorción del colesterol. Su efecto hipocolesterolemiante se conoce desde 1950.
El más conocido es el β-sitosterol, perteneciente al grupo de los 4-desmetilesteroles, o sea que no tienen un grupo metilo en el Carbono 4, junto con el campesterol y el estigmasterol.

El colesterol también es un esterol, pero presente exclusivamente en animales y en humanos.

En su forma libre, los fitosteroles son insolubles en agua y poco solubles en las grasas. Se esterifican para hacerlos solubles, que además poseerán mayor poder hipolipemiante. Precisamente para su esterificación se necesita de aceites vegetales de semillas como soya, girasol, maíz, canola, oliva, étc.

Los vegetarianos consumen en su dieta aproximadamente 500 mg diarios, mientras que la dieta occidental habitual proporciona 150-350 mg diarios de fitosteroles, ó sea una cantidad casi igual a la ingerida de colesterol. Pero estas cantidades no producen reducciones apreciables en los valores de colesterol, ya que se precisa al menos de 1 g ⁄ día e idealmente de 1.5 a 3 g ⁄ día para conseguir reducir 11-14 % el colesterol LDL 2.

La dieta en la prevención de los problemas cardiovasculares es fundamental, de acuerdo con estudios epidemiológicos y con las investigaciones de intervención dietética. Si la población consume abundantes hidratos de carbono y grasas vegetales, la mortalidad cardiovascular es menor que en la población que ingiere abundantes grasas animales y colesterol.

Por otra parte, los fitosteroles sólos ó en alimentos enriquecidos con ellos, podrían considerarse como alimento funcional , ya que han demostrado científicamente, que se encuentran a medio camino entre los alimentos y los medicamentos, denominándoseles también nutracéuticos.

Los fitosteroles se han ido modificando en el tiempo, con el fin de hacerlos más eficientes. Al principio se administraban en forma libre y en dosis elevadas. En una segunda etapa se seguían administrando en forma libre pero a menores dosis. Actualmente su administración se hace en forma esterificada y en dosis pequeñas, pudiéndose mezclar con margarinas u otros productos grasos elaborados. Actualmente también existe la presentación farmacéutica.

Mecanismo de acción

Los fitosteroles y el colesterol tienen una estructura similar, igual el anillo esterol y diferente la presencia de un grupo metilo en el campesterol, o etilo en el sitosterol, en el Carbono 24 de la cadena. El estigmasterol es similar al sitosterol,pero con un doble enlace más en el Carbono 22.

Los esteroles se absorben menos que el colesterol, dependiendo de la longitud de la cadena. Campesterol se absorbe más que el sitosterol. Este es el más abundante en la naturaleza y sólo se absorbe en proporción del 5 %. Los estanoles, esteroles saturados ó sea sin doble enlace en el anillo esterol y producidos por hidrogenación de los esteroles, se absorben por debajo del 1%.

La dieta occidental contiene fitosteroles en cantidad similar al colesterol, pero su mínima absorción determina que sus concentraciones en sangre sean mucho más bajas que las del colesterol. Los fitosteroles como el colesterol, se metabolizan en el intestino grueso por las bacterias, formando coprostanol y coprostanonas.

Pero a diferencia del colesterol, los fitosteroles no son convertidos en ácidos biliares. La similitud molecular de los esteroles vegetales y humanos es la causa por la cual, cuando se ingieren en cantidades suficientes, entre 1.5 y 3 g diarios, compiten con el colesterol por la solubilización en las micelas, las cuales son compuestos polimoleculares encargados del transporte intestinal de lípidos insolubles, teniendo mayor afinidad por estas que el colesterol humano, con lo que inhiben su absorción.

Se debe recordar que 30% del colesterol proviene de la dieta ingerida, principalmente de yema de huevo, hígado de mamíferos y de crustáceos y 70% por su formación en el hígado y su excreción biliar. De esta manera, la absorción del colesterol en el intestino se reduce aproximadamente en 50 %, afectando tanto al colesterol proveniente de la dieta como de la bilis en su circulación enterohepática.

La disminución de la absorción intestinal del colesterol inducida por los fitosteroles promueve dos efectos reguladores hepáticos. El primero es el aumento en la síntesis endógena del colesterol. El segundo es la estimulación de la expresión de receptores de LDL, aumentando así la captación del LDL circulante. Es por ello, que el resultado final es un descenso de 10 a 15 % del LDL plasmático.

Estudios recientes sugieren que la captación del colesterol por parte de las micelas dentro de la mucosa intestinal está mediada por la proteína Niemann Pick C1 Like, un transportador específico que puede ser inhibido por la ezetimiba 3.

También debe anotarse, que la absorción del colesterol está controlada no sólo por su entrada, ó el flujo hacia adentro ( influx ), sino también por su salida ó flujo hacia fuera ( efflux ). Esto podría explicar porqué bajo circunstancias normales, la eficiencia en la absorción del colesterol disminuye a medida que la cantidad ingerida aumenta. Por esta razón podrían existir los hiperrespondedores que absorben más colesterol dietario que los hiporespondedores 4. Otros hallazgos indican que los fitosteroles también influencian el metabolismo celular del colesterol dentro de los enterocitos intestinales 5.

El interés por los efectos de los estanoles en la dieta que reducen los niveles de colesterol, motivó que ya en 2001 se reunieran en Stresa, Italia 32 expertos en lípidos, nutrición y en enfermedades cardíacas 6, bajo el auspicio de la Fundación Italiana de Nutrición, para discutir sobre la eficacia, la seguridad y el futuro de la investigación sobre estanoles. Un metanálisis de 42 ensayos clìnicos 7 demostró que la ingesta de 2 g ⁄ día de estanoles ó esteroles disminuía la lipoproteína de baja densidad (LDL) en 10 %. Cantidades mayores añadieron poco al efecto obtenido con las dosis anotadas.

Los efectos pueden ser adicionales a la dieta o a las intervenciones con medicamentos. Si se ingiere comida baja en grasa saturada y colesterol y alta en estanoles, el LDL puede reducirse aún más, hasta en un 20 %.

Si se adicionan esteroles ó estanoles a la terapia con estatinas, esto es más efectivo que doblar la dosis de estatinas 8,9.

En pacientes con Diabetes mellitus, 3 g ⁄ día de fitosteroles redujeron 6 % adicional el LDL al combinarse con pravastatina.

En pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia familiar que recibían simvastatina, la misma dosis de 3 g ⁄ día de fitosteroles redujo el LDL 16 a 20 % en comparación con la simvastatina sola 10.

De importancia para el manejo de pacientes en edad madura ó en la vejez, un metaanálisis 11 demostró que los niveles plasmáticos de las vitaminas A y D no se afectan por la acción de los estanoles ó de los esteroles. Alfa caroteno, licopeno y los niveles de vitamina E permanecieron estables en relación a su molécula transportadora, el LDL. Los niveles de β ̶ caroteno disminuyeron, pero no se esperan desenlaces adversos en salud por este motivo;, así mismo, esto podría ser corregido añadiendo frutas y vegetales adicionales a la dieta.

Otra de las preocupaciones existentes son los pacientes que presentan fitosterolemia homocigota, debido a un aumento marcado en la aterosclerosis en estos pacientes; pero se considera que el riesgo es más hipotético, y que cualquier incremento debido al pequeño aumento en el plasma de los esteroles de las plantas puede ser prácticamente descartado, debido a la disminución en el plasma del LDL.

Los datos son insuficientes para sugerir que los esteroles ó los estanoles puedan prevenir o promover el cáncer de colon. A este fenómeno se le hace seguimiento, pero el poder de los estudios para captar el incremento poco frecuente de enfermedades comunes, es limitado. Un estudio clínico que analice desenlaces como el engrosamiento de la capa íntima media del vaso podría corroborar la eficacia esperada para reducir el fenómeno de la aterosclerosis.

Pero con los datos disponibles se puede pensar que la evidencia es suficiente para promover el uso de esteroles y estanoles en personas con un riesgo aumentado para enfermedad cardíaca coronaria. ­

Eficacia a largo plazo de los fitosteroles

Los estudios publicados sugieren que el efecto de reducción del colesterol por parte de los fitosteroles se hace menos marcado en los estudios a largo plazo, en comparación con los estudios a corto plazo. Hay una ligera disminución de los antioxidantes séricos solubles en los lípidos. Asimismo, los fitosteroles regulan hacia abajo la síntesis de ácido biliar hasta un 21 %, lo cual a su vez atenúa la eficacia en la reducción del colesterol, pero se necesita de más estudios que confirmen este efecto y que permitan cuantificar los efectos en el tiempo 12.

Puntos Importantes

● La Enfermedad Cardiovascular mata actualmente a muchas mujeres en
Colombia

● La hipercolesterolemia se puede intervenir médicamente, contribuyendo a
la prevención de esta patología

● Los fitosteroles son esteroles vegetales parecidos al colesterol. Compiten
con este en su absorción a nivel intestinal

● La administración de 1.5 a 3 g / día de Fitosteroles reduce por lo menos 10
a 14 % el colesterol LDL

● Es más efectivo y seguro para el paciente, adicionar fitosteroles al
tratamiento con estatinas, que doblar la dosis de estas últimas

Referencias
1- Género, Salud y Desarrollo en las Américas – Indicadores Básicos 2005. Organización Panamericana de la Salud. Oficina Regional de la Organización Mundial de la Salud.
2- Plaza I. Los fitosteroles, el colesterol y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Clin Invest Arteriosclerosis. 2001; 15:209 – 218.
3- Altmann SW, Davis Hr Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, et al. Niemann ̶ Pick C1 Like protein is critical for intestinal colesterol absorption. Science. 2004; 303: 1201 ̵ 1204.
4- Thompson GR, Grundy SM. ­History and development of plant sterol and stanol esters for cholesterol-̵ lowering purposes. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 3D ̶ 9D.
5- Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 15D ̶̶ 22 D.
6- Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R, for the Stresa Workshop Participants. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 965 ̶ 978.
7- Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ. 2000; 320 : 861 ̶ 864.
8- Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low ̶ density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester ̶ containing spread to statin therapy. Am J Cardiol. 2000 ; 86: 46 ̶ 52.
9- Vuorio AF, Gylling H, Turtola H, Kontula K, Ketonen P, Miettinen TA. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH ̶ North Karelia mutation. Arterioescler Thromb Vasc Biol. 2000 ; 20 : 500 ̶ 506.
10- Thompson GR. Additive effects of plant sterol and stanol esters to statin therapy. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ) : 37D ̶̶ 39 D.
11- Raeini ̶ Sarjaz M, Ntanios FY, Vanstone CA, Jones PJ. No changes in serum fat ̶ soluble vitamin and carotenoid concentrations with the intake of plant sterol ⁄ stanols esters in the context of a controlled diet. Metabolism. 2002; 1 : 652 ̶ 656.
12- O'´Neill FH, Sanders AB, Thompson GR. Comparison of efficacy of plant stanol ester and sterol ester: short ̵ term and longer ̵ term studies. Am J Cardiol. 2005; 96 ( suppl ): 29D ̵ 36D.

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Miércoles 25 de Julio, 2007

Ibandronato I.V.: Paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis

Jaime Urdinola M.D.

AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia

Teléfono: 571/ 215 23 00 - Celular: 57/ 315 236 28 08

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Coloquio /Almuerzo sobre La Salud de la Mujer – Miércoles Julio 27 , 2007

Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia

Nadie duda de la eficacia en general de los bisfosfonatos, para el tratamiento de las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Estos medicamentos se han constituído hoy en día, en el pilar principal del tratamiento para la osteoporosis postmenopáusica 1-2.

Este año 2007 ha estado marcado por la aparición de las terapias intravenosas con bisfosfonatos, lo que significa un paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis. Se supone que el tratamiento parenteral puede ser una ventaja en aquellas mujeres que tienen problemas de intolerancia con estos medicamentos cuando se les administra por vía oral. Pero teniendo en cuenta la simplicidad y seguridad con el uso del ibandronato, se puede considerar que este podría ser el paradigma, un bisfosfonato nitrogenado potente y sencillo de administrar en forma IV.

La excelente tolerancia que ha de mostrado por vía oral y las características que permiten su enlace al hueso, han permitido que ibandronato no sólo se pueda administrar por vía oral sino también utilizando intervalos extendidos en la dosis.

Pierre Delmas et al 3 realizan un estudio aleatorizado ( denominado DIVA por su sigla ), doble enmascarado y doble “dummy” ( podría traducirse como placebo doble ), de inferioridad, comparando 2 regímenes intermitentes de inyecciones IV de ibandronato ( 2 mg c/ 2 meses y 3 mg c/ 3 meses ) con un régimen de 2.5 mg día orales de ibandronato. Este último posee eficacia antifractura ya comprobada.
Este ensayo clínico comprende a 1 395 mujeres con edad 55 a 80 años, quienes estuvieran al menos ya 5 años en la etapa de la postmenopausia. Como requisito, todas ellas debían tener osteoporosis lumbar ( Índice de T en la densidad mineral ósea ( DMO ) L2-L4 < 2.5 ). A todas las participantes se les administró diariamente calcio ( 500 mg ) y vitamina D ( 400 UI ). El desenlace primario que se analizó al año, fue el cambio de la DMO desde la línea basal en relación a la columna vertebral. Se midieron también la DMO de la cadera así como el telopéptido C del colágeno tipo I ( CTX ) y la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos.

No se aceptó a mujeres que hubieran recibido terapia IV previa con bisfosfonatos en cualquier momento.
O a aquellas que hubieran recibido durante los 6 meses precedentes bisfosfonatos orales o algún tipo de medicamento que afectara el metabolismo óseo, o que tuvieran compromiso renal o antecedente de enfermedad gastrointestinal alta o alergia a los bisfosfonatos, porque se les excluyó. El estudio se realizó en 58 centros en EE.UU.,Canadá, México, Europa, Australia y Sur África.

Un año después del tratamiento efectuado, la DMO se incrementó 5.1 % en 353 pacientes que recibieron 2 mg IV de ibandronato c/ 2 meses, 4.8 % entre 365 pacientes en tratamiento c/ 3 meses con 3 mg ibandronato IV y 3.8 % entre 377 pacientes que habían recibido 2.5 mg día de ibandronato oral.
Ambos regímenes IV no solamente no fueron no inferiores, sino que en el análisis demostraron su superioridad ( P < 0.001 ).
La DMO de cadera que se incrementó, fue mayor en los grupos que recibieron la medicación IV que en el grupo que la tomó en forma oral.
Disminuciones fuertes de CTX se observaron en todos los grupos del estudio.
Ambos regímenes IV fueron bien tolerados y no comprometieron la función renal.

Los autores concluyen, que teniendo en cuenta la DMO evaluada, las inyecciones IV de ibandronato ( 2 mg c/ 2 meses ó 3 mg c/ 3 meses ) son tan efectivas como el régimen de 2.5 mg día en forma oral, el cual tiene previamente demostrada la eficacia antifractura ( 52 % a los 3 años con la dosis diaria y 50 % con la dosis intermitente, en relación a las fracturas vertebrales ).

Con la aplicación IV han surgido preocupaciones sobre la presentación de la “enfermedad tipo influenza”.
Esta puede presentarse también con los bisfosfonatos orales. En el estudio, la incidencia fué mayor en los grupos que los recibieron IV que en los de la vía oral; 5.1 % y 4.9 % en los grupos IV c/ 2 y c/ 3 meses, respectivamente, vs. 1.1 % en el grupo por vía oral.
Si se considera el inicio típico de esta entidad, que ocurre dentro de los 3 días siguientes a la administración de la dosis y su duración es = ó < 7 días, la incidencia respectiva en los 3 grupos de tratamiento fue 3.8 %, 3.6 % y 0.6 % respectivamente.
80 % de las pacientes afectadas no reportaron que los síntomas se repitieran.

Contando con la disponibilidad del tratamiento IV, surge la inquietud de si sólo aquellas pacientes con problemas para la administración del preparado por vía oral serían las candidatas para la terapia IV, como las que tienen intolerancia gastrointestinal al medicamento, pacientes con problemas cognitivos(demencia senil, étc. ), aquellas que reciben múltiples medicamentos por vía oral, las que presentan anormalidades del esófago que demoran su vaciamiento, o será que en el futuro primará la comodidad de la administración IV c/ 3 meses , sobre las otras razones ?
La inyección IV para administrarse en el consultorio, en 15 a 30 segundos, supone una ventaja frente a la otra presentación anual que requiere de una infusión en un ambiente hospitalario o de internación temporal.

Puntos importantes
● Los bisfosfonatos son actualmente el pilar en el tratamiento de la osteoporosis de las mujeres postmenopáusicas, por su comprobada eficacia
● Ibandronato es un bisfosfonato nitrogenado potente, que ya cuenta con comprobada eficacia antifractura y buena tolerancia, en las investigaciones sobre el tratamiento por vía oral
● El estudio DIVA, que consideró dos regímenes IV, demuestra superioridad sobre el régimen por vía oral
● La “enfermedad tipo influenza” puede presentarse con la administración IV u oral de los bisfosfonatos, aunque es más frecuente con el tratamiento IV. No repite en la mayoría de los casos con las dosis subsiguientes y no parece ser factor importante de abandono de la terapia
● Finalmente, el tratamiento IV por su sencillez y comodidad, puede reemplazar en muchos casos al oral, no sólo en casos de intolerancia digestiva o dificultades en la administración, significando un paso adelante en el tratamiento de la osteoporosis

Referencias
1- Chesnut CH III, Skag A, Christiansen C, Recker R, Stakkestad JA, Hoiseth A, Felsenberg D, Huss H, Gilbride J, Schimmer RC, Delmas PD; Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-9.
2 - Bauss F, Russel RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteopor Int 2004; 15: 423-33.
3 - Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, Felsenberg D, Christiansen C, Civitelli R, Drezner MK, Recker RR, Bolognese M, Hughes C, Masanauskaite D, Ward, P, Sambrook P, Reid DM. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006; 54: 1838-1846.

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Cuál es el Tiempo Adecuado para Tratar la osteoporosis con Alendronato ?

Miércoles 27 de Junio, 2007

Cuál es el tiempo adecuado para tratar la osteoporosis con Alendronato ?

Jaime Urdinola M.D.
AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 - Celular: 57/ 315 236 28 08
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Junio 27 , 2007
Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. Colombia

No se conoce aún la duración óptima del tratamiento de las mujeres con osteoporosis, el cual en muchos casos puede continuar en forma indefinida.

Pocos estudios han examinado los efectos del uso de bisfosfonatos más allá de 5 años o los efectos de suspenderlos después de este tiempo.

Hasta ahora, un pequeño número de participantes en estudio de fase 3 sobre alendronato fueron seguidos durante 10 años de tratamiento continuo 1. Entre las mujeres que continuaron con alendronato, la densidad mineral ósea (DMO) a nivel vertebral se incrementó a lo largo de todo el período de tratamiento, manteniendo los incrementos en la DMO de la cadera. Aquellas mujeres que descontinuaron alendronato experimentaron pequeñas disminuciones en la DMO de la cadera, pero mantuvieron la DMO de las vértebras.

A su vez, pocos datos sobre el riesgo de fractura están disponibles sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos, aunque este mismo estudio apoya la seguridad a largo plazo de alendronato, demostrando que el riesgo de fractura no se aumenta durante 10 años.

Los estudios de la farmacocinética han demostrado que los bisfosfonatos permanecen en la matriz ósea durante muchos años y que el bisfosfonato incorporado permanece inactivo hasta que es liberado gradualmente en la medida que el hueso que lo contiene es reabsorbido. La vida media terminal del alendronato es similar a la del mineral óseo, aproximadamente 10.5 años. Por esta razón es que los efectos esqueléticos de alendronato y de otros bisfosfonatos pueden durar hasta varios años después que el tratamiento ha sido suspendido. Estos hallazgos sugieren que detener el tratamiento después de 4 a 5 años puede dar como resultado una eficacia clínica residual, pero la magnitud y duración de este efecto aún se desconoce con certeza.

El estudio FIT ( The Fracture Intervention Trial = El Estudio de Intervención sobre las Fracturas), estudio aleatorizado, enmascarado y controlado con placebo, examinó el efecto de alendronato sobre la DMO y el riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con baja DMO. Tuvo un promedio de seguimiento durante 3.8 años, continuando en forma de tratamiento abierto después que se completó el plazo designado.

Se comentan aquí los datos sobre la extensión a largo plazo ( Long-term Extensión = FLEX ), el cual se diseñó para evaluar los efectos sobre la DMO de la continuación con 5 ó 10 mg / día de alendronato durante 10 años o la discontinuación después de aproximadamente 5 años, en 10 centros clínicos de los EE.UU. Participaron 1 099 mujeres postmenopáusicas aleatorizadas para recibir alendronato en el estudio FIT, con un promedio de tratamiento de 5 años previos de tratamiento con alendronato, 5 mg/día n = 329, 10 mg/día n = 333 y placebo n = 437 2.

El desenlace primario analizado fue la DMO de la cadera. Las medidas secundarias fueron la DMO en otros sitios y marcadores de remodelamiento óseo. Un desenlace exploratorio fue la incidencia de fracturas.

Los resultados mostraron que comparado con alendronato continuo, cambiar a placebo durante 5 años resultó en una disminución de DMO en cadera total ( -2.4 %; intervalo de confianza = IC 95 % -2.9 % a -1.8 %; P < .001 ) y en vértebras ( -3.7 %; IC 95 % -4.5 % a -3.7 %; P<.001). Pero los niveles se mantuvieron cerca de ó por encima de los niveles pretratamiento encontrados 10 años antes. Después de 5 años, el riesgo acumulativo de fracturas no vertebrales ( RR, 1.00; IC 95 % 0.76 – 1.32 ) no fué significativamente diferente entre aquellas que continuaron (19%)
y las que descontinuaron (18.9%) alendronato. Entre las que continuaron, hubo un riesgo significativamente más bajo de fracturas vertebrales clínicamente reconocidas (5.3% para placebo y 2.4% para alendronato; RR, 0.45; IC 0.24-0.85) pero no hubo reducción significativa en las fracturas vertebrales morfométricas (11.3% para placebo y 9.8% para alendronato; RR,0.86; IC 95% 0.60-1.22). Una pequeña muestra de biopsias óseas transilíacas no demostró ninguna anormalidad cualitativa.

Se puede concluir con los datos de este estudio, que las mujeres que descontinúan alendronato después de 5 años mostraron una disminución moderada en la DMO pero no un riesgo mayor de fracturas, con excepción de las fracturas vertebrales. Los resultados indican que para la mayoría de las mujeres, la discontinuación de alendronato después de 5 años no parece aumentar significativamente el riesgo de fractura.

Debe anotarse sin embargo, que aquellas mujeres que se encuentran en alto riesgo para fracturas vertebrales clínicas, aquellas que han tenido fracturas vertebrales o con muy baja DMO, se pueden beneficiar si continúan el tratamiento más allá de 5 años. Estos resultados también confirman una vez más, la seguridad del uso a largo plazo de alendronato, hasta durante 10 años.

Este estudio tiene varias limitaciones, ya que el efecto de alendronato sobre el riesgo de fractura fue de propósito exploratorio y el ensayo tuvo un poder limitado para detectar modestas diferencias en la tasa de fracturas, reflejado esto en los amplios IC para el desenlace de fracturas. Las participantes en el FIT recibieron 5 mg/día de alendronato durante los primeros 2 años; de esta manera los resultados con 10 mg/día durante 10 años es posible que hayan diferido. Asimismo, el promedio de edad basal de las participantes fue de 73 años, de tal manera que los resultados pueden no ser aplicables a las mujeres jóvenes, a los hombres o a las personas muy ancianas. Pero este es un problema común a los estudios en osteoporosis en relación a las mujeres jóvenes, quienes a pesar de poder presentar osteoporosis, su prevalencia no es muy grande, convirtiéndolas en candidatas no ideales para este propósito de estudio.

Comparando con otros medicamentos que han probado ser efectivos en la reducción del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, también la duración óptima de estos medicamentos está por establecer aún. La ganancia en la DMO con risedronato ha sido establecida hasta durante 7 años, pero la prueba de protección a largo plazo contra las fracturas se ha obtenido sólo en tratamientos de períodos cortos, 5 años con risedronato. Con raloxifeno el efecto observado sobre la DMO persiste hasta 4 años después de su administración durante 8 años. La disminución del riesgo de fractura fue similar después de 4 años. El perfil de seguridad en este caso fue similar, con disminución significativa del riesgo para cáncer de seno invasivo con receptor estrogénico positivo, pero con un persistente incremento en el riesgo para trombosis venosa profunda. Sin embargo, hay que anotar que se produce una aguda disminución de la DMO después de la discontinuación del tratamiento con raloxifeno.

Para finalizar, no está de más recordar, que la duración óptima del tratamiento debe ser determinada en forma individualizada, con base en el análisis de cada caso y de acuerdo con los resultados de las evaluaciones rutinarias y regulares para el riesgo de fractura 3.

Puntos importantes

● No se conoce aún la duración óptima del tratamiento para la osteoporosis
● Sin embargo, ya se dispone de datos alentadores sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de la osteoporosis con alendronato
● El tratamiento con alendronato cuenta con el mayor tiempo de seguimiento documentado y reportado hasta ahora, durante 10 años
● De acuerdo con la evidencia disponible, el tiempo mínimo de tratamiento para mujeres postmenopáusicas con osteoporosis es de 5 años
● 5 años de tratamiento mínimo demuestran que la DMO sólo se disminuye ligeramente y que a su vez el riesgo para fractura no se aumenta en forma significativa
● Pero no se debe olvidar que cada caso debe analizarse en forma individualizada según su riesgo de fractura, lo que determinará la duración del tratamiento individual


Referencias

1- Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199.
2- Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 2927-2938.
3- Briot K, Tremollieres F, Thomas T, Roux C; Comité scientifique du Grio. How long should patients take medications for menopausal osteoporosis? Joint Bone Spine 2007; 74: 24-31.

Caso Clínico

● Mujer de 71 años
- Postmenopáusica entrando en la senectud
- No está recibiendo terapia hormonal en la actualidad pero la recibió desde los 52 años hasta

los 60 años de edad
- En tratamiento con Alendronato desde los 63 años de edad
- Toma 1 g / día de Calcio sin Vitamina D
- Resultados actuales de la DMO por DEXA, Índice de T:

● – 2.0 en columna lumbar
● - 1.4 en cadera

● Algunas preguntas para orientar la discusión
- No tiene otros factores de riesgo que los descritos
- Cuál sería el tratamiento indicado a seguir, además de Alendronato ?
- Debe seguir en tratamiento con Alendronato ? Si es así, durante cuánto tiempo más ?


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