Tibolona: Recomendaciones clínicas y guías prácticas
Grupo Internacional de Consenso sobre Tibolona
Jaime Urdinola M.D.
Avenida 9 117-20 Cons. 326- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. 10 – Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 Celular: 57/ 315 236 28 08 Nuevo !
Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Junio 29, 2005 Sala de Juntas
1er Piso Asociación Médica de los Andes - Avenida 9 117-20
Bogotá D.C. 10 – Colombia
Resumen
Durante el mes de Octubre 2004 se reunió en Amsterdam, Holanda un panel internacional de expertos en el manejo de la menopausia, con motivo del 4º. Simposio de Amsterdam sobre Menopausia, para determinar el lugar específico de la tibolona, dentro del amplio rango de las alternativas actuales para la menopausia.
El consenso fue que la tibolona es una opción valiosa de tratamiento para las mujeres con quejas acerca de su climaterio.
La tibolona no sólo alivia los síntomas vasomotores, sino que tiene efectos positivos sobre el bienestar sexual y el humor, mejorando también la atrofia vaginal y síntomas urogenitales.
La prevención de la pérdida ósea es comparable a aquella que se obtiene con la terapia con estrógenos ( TE ) y con estrógenos y gestágeno ( TH ). Como la tibolona sólo en forma rara llega a causar proliferación endometrial no se necesita de un gestágeno adicional. Su tolerabilidad es buena, asociándose apenas con una baja incidencia de hemorragia genital y de mastalgia.
Por otra parte, la tibolona no aumenta la densidad mamográfica. Se estima que los números absolutos de mujeres con un riesgo aumentado para cáncer de seno son bajos o ausentes con tibolona así como con la TE, y que el riesgo con tibolona es significativamente más bajo que aquel que se observa con la TH. Por lo tanto, es preferible usar la tibolona que la TH en ciertas mujeres que no han sido histerectomizadas.
P. Kenemans del Departamento de Ginecología y Obstetricia del Centro Médico Universitario VU en Amsterdam, Países Bajos y L. Speroff del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, EE.UU. fueron los encargados de redactar la publicación, aparecida en Maturitas 2005; 51:21-28.
Los otros miembros del grupo fueron M. Birkhäuser, N. Bundred, H. Burger, A.R. Genazzanni, L. Kiesel, A.O. Mucck, M. Neves e Castro, S. Palacios, J.C. Stevenson, M.J. van der Mooren y B. von Schoultz.
Ellos propusieron que con base en las pruebas disponibles, se creara un número de subgrupos de mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores, en las cuales la tibolona puede tener un valor añadido. En ellos se incluirá a aquellas mujeres con disfunción sexual, trastornos del humor o del ánimo, miomas y quejas urogenitales, así como aquellas con mayor sensibilidad en los senos o con mayor densidad mamográfica en los senos al utilizar TH.
Introducción
La tibolona tiene efectos específicos en diferentes tejidos, debido a su metabolismo que es selectivo del tejido, a la regulación de su enzimas y a la activación y/o enlace del receptor.
Después que se ingiere la tibolona, esta se convierte en 3 metabolitos:
- 3 ά – OH y 3 β – OH metabolitos de la tibolona, con efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y los síntomas climatéricos
- isómero Δ4 con propiedades androgénicas y gestagénicas, con acción preventiva sobre la estimulación del endometrio
No se estimula el seno debido a los efectos sobre la actividad local enzimática, la cual inhibe la formación de estrógenos activos.
Por las razones anteriores se ha clasificado a la tibolona como STEAR = selective tissue estrogenic activity regulator, o en español como regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular = RSAET. Como se puede apreciar, la tibolona tiene un perfil farmacológico diferente a las terapias convencionales de ET, TH y de los SERMs ( moduladores selectivos de los receptores de estrógenos ), por lo cual es necesario disponer de unas guías separadas que proporcionen una hemarramienta práctica para el ginecólogo y para el médico general en su práctica clínica cotidiana.
Las pruebas
1. La Eficacia
- Síntomas Climatéricos
Estudios aleatorizados controlados confirman control de oleadas de calor, sudoración e insomnio, cefalea y fatiga. Acción más lenta
Consenso : Tibolona tan efectiva como TE / TH en el manejo de síntomas climatéricos
Nivel de la Prueba: Probado
- Síntomas Urogenitales
Reversa atrofia vaginal y mejora moco cervical. Menos sequedad vaginal, dispareunia y síntomas urinarios
Consenso: Tibolona trata la atrofia vaginal y alivia los síntomas urogenitales
Nivel de la Prueba: Probado
-Líbido y Sexualidad
<> T libre. > DHEAS. Isómero Δ4 con efectos androgénicos. > deseo sexual,
> excitación, fantasías sexuales y lubricación vaginal. > Frecuencia coital, gozo y satisfacción
Consenso: Tibolona tiene efecto + sobre bienestar sexual y es más benéfica que TE / TH, pero no han hecho estudios aleatorizados controlados en disfunción sexual
Nivel de la Prueba: Biológicamente es Potencialmente Plausible
- Humor y Depresión
Normaliza niveles β- endorfinas y sus propiedades androgénicas. Más efectiva mejorando trastornos del humor. Sinérgica con drogas psicoactivas, mejorando más rápido depresión o psicosis.
Antidepresivos afectan función sexual, tibolona puede dar beneficios adicionales
Consenso: Tibolona afecta + el humor
Nivel de la Prueba: Biológicamente Plausible en la Opinión de los Expertos
- Calidad de Vida
Efectos benéficos sobre síntomas climatéricos y urogenitales, sueño, líbido y humor combinados con tasas bajas de sangrado vaginal y mastalgia mejoran la calidad de vida
Consenso: Experiencia clínica con tibolona sugiere que mejora la calidad de vida
Nivel de la Prueba: Opinión de los Expertos
- Prevención de la Pérdida Osea
Estudios aleatorizados y controlados demuestran su efectividad en aumentar la densidad mineral ósea ( DMO) y prevenir pérdida ósea. Efectos en cuello femoral y columna vertebral en mujeres postmenopáusicas tempranas y tardías hasta 10 años después y en mujeres con osteoporosis establecida
Consenso: Tibolona tan efectiva como TE / TH en la prevención de la pérdida ósea
Nivel de la Prueba: Probado
2. Seguridad y Tolerabilidad
- Tolerabilidad del seno
Causa menos sensibilidad y mastalgia, por lo cual menos mujeres suspenden
Tibolona que TH
Consenso: Tibolona causa menos sensibilidad y mastalgia que la TH
Nivel de la Prueba: Probado
- Densidad mamaria
No aumenta densidad mamaria, como factor de riesgo para Ca seno, porque puede encubrir
lesión
Consenso: Tibolona no aumenta la densidad mamaria
Nivel de la Prueba: Probado
- Seguridad mamaria
Efecto sobre seno es diferente a TH. Tibolona no aumenta proliferación del tejido mamario ya que estimula apoptosis. No aumenta riesgo
para Ca seno, ya que datos del MWS ( Million Women Study ) están sobreestimados
Consenso: Se esperan estudios aleatorizados y controlados sobre incidencia Ca seno y Tibolona antes emitir conclusión firme
Nivel de la Prueba: No concluyente
- Endometrio
Isómero Δ4 con efectos gestagénicos previene proliferación. Efecto selectivo tisular sobre sulfatasa reduce actividad estrogénica. > Amenorrea <> Atrofia Endometrio Sin Hiperplasia
Consenso: Tibolona no lo estimula, no necesita gestágeno. No requiere vigilancia ?
Nivel de la Prueba: Probado
- Cardiovascular
Datos no disponibles de estudios aleatorizados controlados. Datos de lípidos, endotelio, tono vascular, etc., mayoría son a favor. HDL, PCR no !Algunos marcadores tromboembolismo son
favorables, otros no.
Consenso: Aún no disponibles desenlaces clínicos de estudios aleatorizados controlados.
Sin datos concluyentes en enfermedad arterial y en tromboembolismo
Nivel de la Prueba: No concluyente
3. Guías Prácticas de Manejo
Mujeres Postmenopáusicas con Síntomas Vasomotores
- Tibolona puede tener Valor Agregado
- Con libido disminuída/ disfunción sexual
- Con trastornos del humor o con tratamientos psicoactivos
- Con riesgo de pérdida ósea acelerada
- Con > sensibilidad en premenopausia o con mastalgia
- Con alta densidad mamaria
- Con miomas
- Con quejas urogenitales
Mujeres que pueden beneficiarse con cambio de TE /TH
- Con mastalgia aumentada
- Con aumento de la densidad mamaria y falsas / ilegibles mamografías
- Con líbido disminuída
- Con trastornos del humor
- Con HUA ( Hemorragia Uterina Anormal ) sin causa histopatológica
Mujeres sin Síntomas Climatéricos, A Considerar
- Líbido disminuída
- Trastornos del humor
- Osteopenia
Otros grupos de mujeres, A Considerar
- En falla ovárica prematura no hubo consenso
- En terapia de “add-back” a largo plazo, para aliviar síntomas hipoestrogénicos y prevenir perdida ósea
Contraindicaciones A la Tibolona
Deben ser las mismas que para TE y TH
Conclusiones
Este consenso de recomendaciones clínicas y guías prácticas de manejo para el uso de la tibolona en mujeres postmenopáusicas fue formulado por expertos con experiencia en el campo de la terapia hormonal en la postmenopausia, sobre la base de las mejores pruebas disponibles en el momento.
No siempre la mejor prueba disponible es idéntica al deseado “Nivel 1” de evidencia obtenido con los estudios prospectivos, aleatorizados y controlados.
El grupo de expertos intentó colocar todas las pruebas disponibles juntas en un documento práctico.
Se debe recordar sin embargo, que cada decisión en la práctica médica debe adaptarse a cada paciente, después de una consejería apropiada en conjunto entre el médico y su paciente, la cual debe estar basada en el conocimiento individual así como en la pericia profesional.
● Comentario de la Dra. Ivonne Diaz Yamal, Ginecóloga de PMA ( Procreación Médicamente Asistida ) de la Clínica de Marly en Bogotá
Las siguientes son importantes anotaciones para tener presentes:
1. El consenso se condujo teniendo en cuenta los niveles de las pruebas, lo que lo hace valioso
2. Tuvieron en cuenta los aspectos prácticos para su aplicación, recurriendo a los últimos estudios publicados
3. Los participantes eran expertos en terapia de reemplazo hormonal
4. Consideraron las críticas que se le han realizado al Estudio del Millón de Mujeres del Reino Unido, especialmente en relación a su poder estadístico y los pronunciamientos de sociedades científicas como EMAS ( Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia) y la IMS ( Sociedad Internacional de Menopausia )
Algunos estudios que han sido publicados recientemente, acerca de la incidencia aumentada para cáncer de endometrio en usuarias de tibolona, son discutibles en mi opinión ( Lancet 2005; 365: 1543-51 )así como otro que ha sido crítico con el Estudio del Millón de Mujeres ( Shapiro S, Climacteric 2004; 7: 3-7), ya que en este último se observó la aparición de Ca de seno desde el primer año y con toda clase de terapia hormonal. Si se tiene en cuenta la sensibilidad del 70 al 80% de la mamografía, la posibilidad de que estas pacientes ya durante el reclutamiento tuvieran un Ca de seno de tipo silente sería probable, pero no sería entonces posible distinguir entre causa y efecto, de acuerdo a las observaciones realizadas en el estudio mencionado.
Por mi parte, pensando en las pacientes colombianas recomendaría el uso de tibolona en los siguientes casos:
a. Mujer con síntomas climatéricos y con contraindicación para utilizar estrógenos. Son conocidos los estudios con terapia de “add back” en endometriosis / miomatosis
b. Mujer con disminución de la líbido
c. Mujer con síntomas climatéricos y con densidad mamaria aumentada
d. Mujer con síntomas urogenitales
e. Mujer con mastalgia por terapia con estrógenos / gestágeno
f. Mujer con terapia con estrógenos / gestágeno y sangrado genital
g. Mujer histerectomizada con disminución de la líbido
h. Mujer con falla ovárica precoz y líbido y humor alterados
La FDA no ha aprobado aún la tibolona para prevención de osteopenia / osteoporosis.
El consenso de Octubre 2004 no pudo tener en cuenta los hallazgos endometriales del MWS de Abril 2005.
COMENTARIOS SOBRE EL ARTICULO DE TIBOLONA Y CANCER DE ENDOMETRIO: Corinne S. de Vries., Drug Safety, 28(3):241-249, 2.005
Bernardo Moreno Escallón MD
INTRODUCCION
Antes de entrar a hacer una discusión sobre este artículo y mantener la mayor imparcialidad de juicio ante un estudio Observacional ( que produce mucho “prurito” en nuestro medio), sería bueno y saludable para lograr ese juicio, colocar sobre el escenario algunos fundamentos epidemiológicos que nos ayuden a clasificar objetivamente las fortalezas y debilidades de este tipo de estudios.
En primer lugar, no debemos descalificar a priori un estudio Observacional Analítico por su naturaleza (Casos y Controles o Cohortes), si esta bien diseñado para responder la pregunta de Investigación que se generó para tal efecto, antes de analizarlo con profundidad.
Muchas veces en Investigación para estudiar desenlaces primarios como Cáncer, Enfermedad, Muerte, no es posible hacer un diseño tipo Experimento Clínico, porque no sería ético y ningún Comité de Etica lo aprobaría. Entonces, disponemos de los diseños Observacionales Analíticos que bien estructurados, pueden generar algunas respuestas o hipótesis para elaborar otros estudios. Estos estudios corren el riesgo, por la forma como se seleccionan y asignan las muestras de tener sesgos que comprometen la validez del estudio y por ende sus conclusiones.
En estudios de investigación como este, se trata de establecer una asociación entre una Enfermedad (desenlace) y una Exposición (agentes químicos, físicos, etc.), y de acuerdo a la fortaleza de esa asociación acercarnos a algo bastante difícil de comprobar en investigación en el 100% de las veces, que es la Causalidad(Asociación causa-efecto).
De acuerdo a estos principios, como la temporalidad, fuerza o magnitud, dosis-respuesta, reversibilidad, consistencia, plausibilidad biológica, especificidad y analogía,podemos tomar este estudio y analizarlo mas objetivamente.
Diseño del Estudio : Estudio de Casos y Controles anidado dentro de una Cohorte de usuarias de TRH de la GPRP en el Reino Unido
Casos : Pacientes con Ca de Endometrio
Controles : Pacientes Sanos
Exposición :Tibolona, TRH continua y secuencial
Desenlace : Ca. de Endometrio.
COMENTARIOS
► Sesgos de Apariamiento
Hubo 2 sets de 6 controles cada uno por cada Caso, que equivale a 12 controles por Caso. Esto podría conducir a “sobreapariamiento” de los grupos que lleva a la disminución o perdida de la opción de detectar diferencias, si las hay. También puede significar el incremento de sesgos y reducción de la eficiencia del estudio.
En general, en los estudios se recomienda el apariamiento si el factor de confusión es un factor de riesgo muy grande para la enfermedad (OR>7) ; si la exposición es muy rara o si la muestra es muy pequeña.(Este estudio cumple esas condiciones?)
► Sesgos de Mala Clasificación
Aunque las pacientes que recibieron TRH fueron clasificadas en 4 grupos, el estudio no menciona las mezclas orales o cutáneas que ellas recibieron. Inclusive dentro de los grupos hubo cambios de tratamiento. Esto hace que no haya una exposición única a un solo producto y un tiempo de exposición diferente individualmente. Los resultados de esta forma son difíciles de interpretar y atentan contra la relación de causalidad
► Sesgos de Selección y Asignación
Existe una lista de factores de Riesgo para el Ca de Endometrio, como el uso de estrógenos solos, tabaquismo, uso de tamoxifeno, diabetes, hipertensión, obesidad, PCO, colelitiasis, historia familiar, nuliparidad, menopausia temprana etc. Como este no es un experimento clínico, la asignación de casos y controles no es tan aleatoria y por lo tanto no se pueden balancear los factores de confusión que podría tener peso sobre uno u otro grupo para el Ca de Endometrio, además de la exposición a la TRH .Los autores muestran un cuadro de distribución de los Factores de Riesgo para Ca de Endometrio y el numero total de casos de cáncer para cada grupo con sus respectivos OR. Lo que a uno le gustaría ver con relación a la Tibolona que es el medicamento que esta en el podio de los acusados es: Qué otros factores de riesgo estaban acompañando a los pacientes de Tibolona y cómo esos factores de riesgo estaban distribuídos en los 4 grupos de TRH analizados? Seguramente el número de casos de Ca de Endometrio en cada grupo de riesgo no es lo suficientemente grande como para hacer un análisis estratificado.
Cuando los autores hacn el análisis de los 4 grupos de TRH teniendo en cuenta el uso de THR en el pasado(antes de entrar al estudio) el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio mostró un IRR para Ca de Endometrio significativo de 1.88, mientras que el grupo que inició Tibolona mostró un IRR menor y significativo de 1.68. Es difícil interpretar la asociación causal TRH – Ca endometrio y se podría especular si al haber estado expuesto previamente a TRH prepararía al Endometrio para un Ca y confundiría a la tibolona como asociada al Ca de Endometrio.Por otra parte cuando el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio sin tener en cuenta la exposición a TRH en el pasado ,el IRR para Ca de Endometrio fue de 1.65( IC 95% : 0.96,2.83) no significativo.
La exposición a Tibolona contaminada con TRH en el pasado o en el presente dentro del estudio, hace difícil la interpretación para establecer una verdadera asociación. Por otra parte los datos de IRR significativos no son de ninguna manera devastadores, pues el IC 95% está ligeramente por encima de 1, por el contrario son frágiles. A la luz de estos resultados no se puede saber si existe un efecto sinérgico o antagónico hacia el Ca de endometrio.
Para agregar elementos de juicio a esta discusión, pongamos en contexto los diferentes hallazgos y caracteristicas de este estudio con los principios de Causalidad:
▼ Temporalidad :Significa que la Causa precede al Efecto. Exposición previa a TRH/Tibolona y luego la aparición del Ca de Endometrio. Esta sería la secuencia normal, pero partiendo de la base que las pacientes no tenían un Ca de Endometrio antes de ser expuestas. ( Al parecer las pacientes no tenían una Biopsia de Endometrio previa a la iniciación de la TRH).
▼Fuerza o magnitud : Se refiere a un Riesgo relativo amplio ( >3): Los datos significativos del estudio mostraron IRR de 1.83 a 1.88 con IC 95% 1.18 y 1.19 a 2.82 a 2.98.
▼Dosis - Respuesta: Significa que las exposiciones mayores a la causa se asocian con mayor tasa de la Enfermedad.
En este estudio no sería aplicable este principio por las múltiples mezclas que recibieron los pacientes. Los autores muestran un Índice de Tiempo de exposición a Tibolona de 6 a 24 meses en relación al Ca de Endometrio medido retrospectivamente, pero en las circunstancias mencionadas anteriormente. Por otra parte el periodo de latencia de una Ca de Endometrio no es bien conocido y se cree que varía entre 1 y 15 años.
▼ Reversibilidad: Significa disminución de la exposición asociada con unas menores tasas de la enfermedad. No sería aplicable en este estudio.
▼Consistencia: Se refiere a la observación repetida por diferentes personas, en lugares, circunstancias y momentos distintos. Este es de los pocos estudios que han descrito los resultados mencionados.
Volker y col. Climateric 4:203,2001 en un estudio multicéntrico en 150 mujeres alemanas posmenopáusicas sometidas a Tibolona durante 24 meses, encontraron que en el 92% de las mujeres el endometrio permaneció atrófico durante todo ese tiempo. Solo hubo 1 caso de Hiperplasia Simple, que es lo usualmente hallado en otros estudios en los grupos placebo.
Wender y col. Menopause, 11:423,2.004 efectuaron un experimento Clinico controlado y aleatorizado en 40 pacientes menopáusicas. Ellos compararon los efectos de la Tibolona vs placebo sobre el endometrio con seguimiento a 2 años. Utilizaron la Ecografía transvaginal,la Histeroscopia y la Biopsia Endometrial como instrumentos de medición del endometrio. Los hallazgos histológicos mostraron endometrio atrófico, hipotrófico y sólo en 1 caso, con proliferación leve.
▼ Plausilidad Biológica : Se refiere a si los conocimientos básicos y biológicos del momento harían sentido con los resultados. La Tibolona es un corticosteroide sintético que en el endometrio es metabolizada por la enzima 17Beta-hidroxieseroide dehidrogenasa/isomerasa a un metabolito Delta-4 con alta potencia progestacional y virtualmente carece de actividad estrogénica. El efecto estrogénico de la Tibolona sobre el endometrio es similar a la de la TRH continua y combinada, con relación al adelgazamiento endometrial. Proliferación endometrial se ha observado en el 10% de las usuarias en tratamientos continuos hasta de 5 años(Genazzani AR, Maturitas 13: 243,1.991).
Los resultados del estudio estarían en contra de estas evidencias básicas.
▼ Especificidad : Una causa conduce a un efecto. No seria muy aplicable al estudio, puesto que para desarrollar un cáncer de endometrio existen múltiples factores de riesgo. Por otra parte la exposición del endometrio de esas mujeres estuvo a cargo de muchas mezclas
▼Analogía: Se refiere a una relación causa-efecto ya establecida para una exposición o enfermedad similar.
Por ejemplo la administración TRH con estrógenos solos en pacientes con útero intacto aumenta el riesgo de Hiperplasia y Ca de Endometrio. La Tibolona por su conocido mecanismo de acción se administra sola. Sin embargo los hallazgos del estudio cuestionan esa seguridad a través de sus resultados.
En general la Analogía constituye una evidencia débil de causalidad.
Con relación al Desenlace del estudio, en este caso el Ca de Endometrio, no se estableció cuáles de ellos eran Hormonodependientes y cuáles no. Esto lógicamente cuestiona la fuerza de magnitud de la asociación.
Por otra parte, de los 43 casos de Ca de endometrio asociados a Tibolona, 28 habían utilizado otra TRH y esto de nuevo debilita la asociación entre Tibolona y Ca de endometrio.
Finalmente, cuando se refiere a un OR o RRI o RR, se utilizan dependiendo del diseño del estudio. En este caso que se trata de un estudio Observacional Analítico de Casos y Controles, se utiliza el OR o Riesgo Relativo Indirecto (RRI) y se expresaría en palabras de la siguiente forma :
● OR : 1.83 (IC 95%; 1.19,2.82) : Es 1.83 veces más probable haber estado expuesto a la Tibolona si se tiene Ca de Endometrio que si no se tiene.
● RR : 1.83 (En un Experimento Clínico) se expresaría así :
El Ca de Endometrio es 1.83 veces mas frecuente en Usuarias de Tibolona que en no Usuarias.
Para terminar, el lector ya tiene algunos elementos de juicio para sacar sus conclusiones.
“ Nadie posee la Verdad Absoluta . Cada uno de nosotros poseemos un retazo de esa verdad. Por eso para sacar conclusiones, debemos aportar nuestra verdad para obtener una Verdad por Consenso, ya que la Verdad es un concepto social”
Endometrial Cancer—Surprising Reports
Summary: Two reports indicate an increased risk of endometrial cancer associated with two unlikely drugs: clomiphene and tibolone.
Epidemiologists at the National Cancer Institute organized and conducted a retrospective cohort study, recruiting patients treated between 1965 and 1988 from endocrine and infertility practices in 5 academic centers. Data on patient characteristics were collected by questionnaires returned by 5,597 patients from a total of 8,431 originally identified. Clinical information on uterine cancers was obtained from medical records and cancer registries in addition to the questionnaires. 39% of the subjects (a total of 3,280) had been treated with clomiphene. Uterine cancers (a total of 39 cases) were tested by statistical analysis for an association with clomiphene treatment. Of the 39 women, the histologic diagnosis could be identified only in 23 (19 adenocarcinoma, 1 clear cell, 1 papillary, 1 papillary serous, 1 unknown). The authors concluded that clomiphene may increase the risk of uterine cancer, with a higher risk associated with higher doses.1
The U.K. Million Women Study reported follow-up data on 716,738 postmenopausal women who used daily, combined estrogen-progestin (22%), sequential estrogen-progestin (45%), estrogen only (4%), and tibolone (9%).2 The reported results represent an average of 3.4 years of follow-up. The Study data were recorded from questionnaires returned prior to the mammography and the women were followed with another questionnaire 2–3 years after recruitment to determine cancer incidence and death. During the follow-up period, there were 1,320 cases of invasive endometrial cancer. Not surprising, the risk of endometrial cancer was reduced with the use of continuous, combined estrogen-progestin, but surprisingly, increased with the use of tibolone. The use of sequential estrogen-progestin neither increased nor decreased risk, and estrogen-only had an increased risk of 1.45 (1.02-2.06) The adverse effects of tibolone and estrogen-only were greatest in thin women and the beneficial effect of combined estrogen-progestin was greatest in obese women. In fact, in women who were not overweight, daily estrogen-progestin use did not change the risk compared with never users. The results were adjusted for multiple factors, including age, parity, oral contraceptive use, alcohol consumption, and BMI.
Treatment Cases Relative Risk Confidence Interval
Continuous Estrogen-Progestin 73 0.71 (0.56-0.90)
Tibolone 86 1.79 (1.43-2.25)
CLINICAL COMMENT BY LEON SPEROFF, MD: The Clomiphene Study
Even though respected colleagues of mine are co-authors of this report and Louise Brinton, the senior author, has a long track record in epidemiology, the publication of this paper in a respected journal of epidemiology boggles my mind. I suppose the motivation for the authors’ interest can be traced to the similar chemical structure and biologic actions of tamoxifen and clomiphene. But exposure to clomiphene for 5 days monthly for less than one year is very different than daily treatment for several years with tamoxifen at a dose double what is used in Japan to induce ovulation.
The actual number of uterine cancers in clomiphene users that was recorded was 19. This was compared to 8.9 cases, the number expected in the general population in the United States, giving a risk ratio of 2.14 with a confidence interval of 1.3–3.3. Six cases with clomiphene at a total dose less than 900 mg gave a risk ratio of 1.91 that was not statistically significant, and 13 cases with a dose greater than 900 mg provided a ratio of 2.26 with a confidence interval of 1.2–3.9. Overall, infertile patients had an increased risk of uterine cancer: ratio of 1.56 (1.1–2.1). The authors obviously base their overall conclusion on the comparison between the clomiphene users and the general population. We learned from the studies on the risk of ovarian cancer associated with ovulation-inducing drugs, that this is an inappropriate comparison.3 Infertile women are not the same as women in the general population; these are two different populations, with different characteristics. Even comparing users and nonusers of clomiphene in infertile patients does not achieve the goal of matching the two groups. Users of clomiphene will be mostly anovulatory women (many with insulin resistance) with the remainder being women with unexplained infertility. Nonusers will represent all other diagnoses of infertility, a varied group that would fail to match the personal and hormonal characteristics of the user group. An accurate assessment requires a randomized, placebo-controlled trial in a uniform population of anovulatory women, a study that is unlikely ever to be performed.
When the authors compared clomiphene users to never users, not a single analysis indicated a statistically significant increase in risk, including the assessment of dose and number of cycles of exposure. This didn’t prevent the authors from concluding that their study demonstrated a dose-response effect.
When the authors analyzed various risk factors for uterine cancer, they found the expected association with the use of estrogen-only postmenopausal hormone therapy and with obesity, but no reduction was associated with the use of oral contraceptives, a well-documented benefit of oral contraceptive use that lasts for at least 20 years after discontinuation. The failure to find this benefit of oral contraceptives seriously questions the veracity of the study.
The authors adjusted their analyses for anovulation, obesity, and nulligravidy, and concluded that these factors had little effect on the risk estimate, suggesting an independent effect of clomiphene. This is not surprising since the effect of clomiphene analyzed in their infertile population never achieved a statistically significant increase anyway.
In the discussion, the authors emphasize that clomiphene treatment was associated with the highest risk in women who first used clomiphene 20 or more years ago. They argue that this significant latency effect suggests that clomiphene initiates carcinogenesis and that this is consistent with the fact that uterine cancer is a slow growing tumor. But in fact, the latent period for endometrial cancer is closer to 5 years; exposure for only one year to postmenopausal unopposed estrogen increases the risk of cancer; and when atypia is present, 20–25% of cases progress to carcinoma within a year.4, 5 It makes more sense to me that factors in the 20 years since treatment with clomiphene are more important in these results than the treatment.
This report demonstrates the harm that can be produced by overanalysizing data based on a small number of cases. The authors conclude in their discussion that it is likely that “clomiphene increases uterine cancer risk simply by indirectly increasing estrogen levels during the first half of the menstrual cycle.” However, in the majority of cases, clomiphene treatment is followed by ovulation with its progesterone-induced inhibition of endometrial growth. Clinicians should not be impressed with this study of a small number of cases that was hampered by a large percentage of subjects that could not be traced, refused participation, or did not complete a questionnaire.
The Million Women Study
To refresh your memory, the Million Women Study recruited women between 1996 and 2001 from those invited by the U.K. National Health Service Breast Screening Programme to have screening mammography every 3 years, and about 45% had used postmenopausal hormone therapy. The many flaws in the Million Women Study were listed in various articles and letters to the editor after the publication of the breast cancer results.6 For example, the Million Women Study collaborators like to point out that “Self-reported information at recruitment showed 97% agreement with prescription records for the type of HRT currently used, and 95% agreement with self-reported information. . .”2 These are impressive percentages, but I have reviewed their report, and I discovered that only 527 of the nearly million women had their records evaluated.7
The accompanying editorial is written by a team from the National Cancer Institute, headed by Louis Brinton, the senior author of the clomiphene results reviewed above, and offers no criticisms of the Million Women Study. The editorial refers to another report that suggested an increased risk of endometrial cancer associated with long-term use of continuous, combined estrogen-progestin treatment. This was a case-control study that found a doubling of risk associated with a regimen that used 2.5 mg medroxyprogesterone acetate daily, a finding that was based on 18 cases.8 At the same time, we know that randomized clinical trials have found no hyperplasia associated with lower doses for as long as 2 and 3 years.9
A major reason the tibolone results with endometrial cancer are surprising is the biologic implausibility. The predominant if not exclusive tibolone metabolite produced within the endometrium, is the D-4 isomer, which binds to the progesterone receptor and protects the endometrium from the agonist effects of the two estrogenic metabolites.10-14 The authors speculate that it is possible that some women are deficient in this important local enzyme activity. It should be emphasized that there is no evidence to support such variability among women. Furthermore, a protective effect on the endometrium has been documented in monkey experiments and in long-term (up to 8 years) human studies.12, 13, 15-20 In the major U.S. clinical trial, 3 cases of endometrial cancer were observed, but in each case, pre-existing carcinoma was later detected when the initial biopsy samples were more extensively examined.21 In the Organon database of 4,269 women who participated in phase III and phase IV clinical trials, there were two cases of endometrial cancer in the tibolone-treated women and two cases in the placebo group.22
Isolated cases of endometrial proliferation have been reported; for example, 4 of 150 women treated with 2.5 mg daily for two years.23 In a 5-year follow-up, 47 of 434 women experienced bleeding, and of these 11 had endometrial polyps, 2 had fibroids, but there were 2 with simple hyperplasia and 2 with endometrial ca-in-situ.24
Abnormal endometrium is more frequently encountered in patients on combination estrogen-progestin when the patients have previously been treated for a period of time with unopposed estrogen. Breakthrough bleeding or unscheduled bleeding in these patients requires endometrial surveillance because an increased risk for endometrial cancer persists beyond the period of exposure to unopposed estrogen, and it is unknown how effective the subsequent protective exposure to a progestin will be.25-27 It is prudent to assess the endometrium in these patients prior to changing from unopposed to combined therapy. Clinicians should maintain a highly anxious state of mind with patients who have been treated previously with unopposed estrogen. Is it possible that endometrial abnormalities in women using tibolone reflect previous exposure to unopposed estrogen?
The Million Women authors state that their results with tibolone are in “accord with findings from another U.K. study.” The U.K. case-control study found that tibolone users were more likely to develop endometrial cancer compared with users of estrogen-progestin products, based on 43 cases..28 But it is difficult in these studies to know whether the comparison groups are identical.
The Million Women Study had no significant variation in characteristics at recruitment, including BMI, socio-economic statis, alcohol consumption, and smoking, among the users of the various types of treatment. Despite this similarity, an important question has been raised: do the results with tibolone reflect preferential prescribing. Using the MediPlus primary care database in the U.K., a comparison of personal characteristics among women prescribed various forms of postmenopausal hormone therapy indicted that clinicians often prescribed tibolone to women at increased risks for breast and endometrial cancer.29 Women prescribed tibolone in the U.K. more often had chronic breast disease, a personal history of breast cancer, previous dysfunctional uterine bleeding , hypertension, and previous uterine operations. Most importantly, more women prescribed tibolone had a history of treatment with unopposed estrogen. These data argue strongly that preferential prescribing has occurred in the U.K., and this would affect observational studies like the Million Women cohort and the case-control reports noted above. A combined estrogen-progestin program will not totally prevent endometrial cancer.26 This underscores the standard clinical principle to investigate persistent vaginal bleeding in any postmenopausal women. Vigilance on the part of the clinician, however, will detect endometrial cancer at an early stage, a stage that can be treated with excellent results.
Conclusion
It is unlikely that clomiphene treatment increases the risk of endometrial cancer. A large body of evidence suggests that tibolone protects the endometrium against excessive growth. Endometrial safety results with the use of tibolone in randomized clinical trials will soon be available. The studies reviewed above should not change current prescribing practices.
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