Tuesday, November 23, 2004

Vuelve la Terapia Hormonal ( TH ) durante la Transicion Menopausica y la Postmenopausia

Vuelve la Terapia Hormonal (TH ) durante la Transición Menopausica y la Postmenopausia

( por recomendación de la Sociedad Internacional de Menopausia, el Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras así como de la Sociedad Norteamericana de Menopausia )


Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Noviembre 24, 2004 Sala de Juntas – 1er- Piso Asociación Médica de los Andes -
Avenida 9 117-20
Bogotá D.C. 10 – Colombia

La TH regresa nuevamente a la escena, indicada en mujeres durante su transición menopáusica así como en la postmenopausia, de acuerdo con la recomendación actualizada de la Sociedad Internacional de Menopausia ( IMS ) 1, el Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras ( ACOG ) 2 , así como de la Sociedad Norteamericana de Menopausia ( NAMS ) 3 y del pronunciamiento de la Asociación Colombiana de Menopausia ( ACM ) 4 que considera que la TH es Calidad de Vida.

Los nuevos hallazgos en los estudios demuestran que la TH sigue siendo válida y que el tiempo de administración debe determinarse en forma individual con cada mujer. Se anotan a continuación puntos importantes a considerar:

- La IMS denomina terapia hormonal de reemplazo ( THR ) a la administración de hormonas a mujeres sintomáticas, como las que presentan deficiencia de estrógenos en los estudios observacionales.
A la administración de hormonas a mujeres asintomáticas, como aquellas participantes en los estudios aleatorizados y controlados, la denomina terapia hormonal ( TH ).
Y en general, a la administración de hormonas a las mujeres menopáusicas la denomina como tratamiento hormonal de la menopausia ( THM o en ingles MHT= menopausal hormone treatment ).
- Pocas mujeres de las participantes en el estudio de la WHI 5 se encontraban en los años críticos después de la menopausia. Un análisis posterior por parte del WHI, del período del estudio con estrógenos y gestágenos, demostró que hubo una caída transitoria inexplicada de las tasas de eventos/diagnósticos en el grupo placebo, en vez de un aumento en el grupo de estrógenos con gestágeno 5,6.
Las pequeñas diferencias existentes en números absolutos de los eventos entre los grupos durante el estudio hacen que las conclusiones relacionadas con el posible valor de la TH sean altamente inciertas y devalúa o invalida las conclusiones de las publicaciones iniciales, de las cuales se han extraído tantas implicaciones clínicas.
- La publicación inicial de la WHI indicó que de acuerdo con el diseño, se limitó a cerca de un 10%, a las mujeres sintomáticas dentro de la población del estudio. Los estudios HERS y ERAS 7,8 excluyeron en su diseño a las mujeres jóvenes, siendo el promedio de edad de los estudios WHI, HERS y ERAS de 63, 67 y 65 años, respectivamente.
Por lo tanto, los resultados de este tipo de poblaciones no pueden y no deben ser extrapolados o generalizados a mujeres que no han sido examinadas o analizadas, como aquellas mujeres jóvenes en menopausia temprana.
- El estudio del millón de mujeres ( MWS ) 9 es un estudio observacional de mujeres del Reino Unido, quienes participaron voluntariamente en un programa nacional de screening para cancer de seno. Reportó que todos los regímenes de TH inducen un aumento en el riesgo para cancer de seno, comenzando desde el 1er. año de uso y que este riesgo desaparece de 1 a 5 años después de suspender la TH.
La aparición de riesgo significativo desde el primer año de uso sugiere que el exceso de cancer de seno surge de los sesgos de observación y que no fue inducido realmente por las hormonas.
- En los estudios observacionales se prescribieron las hormonas a mujeres que se encontraban en la transición de la menopausia, la mayoría de las cuales se encontraba sintomática y que tenían 55 años o menos de edad al momento de iniciar el tratamiento. Por el contrario, en los estudios controlados y aleatorizados, la TH se inició a los 55 años de edad o más tarde, en el 89% de los sujetos de la investigación.
Las primeras buscaban alivio a sus síntomas, las segundas ya habían pasado ese punto, indican-do un estado fisiológico alterado, lo que podría estar relacionado con la diferencia en los resultados finales.
Una revisión recientemente publicada sobre dos estudios aleatorizados y controlados con THR para el alivio de los síntomas 10 , indica que la población mas joven no presenta un aumento de los eventos cardiovasculares en comparación con aquella que recibió el placebo. Este hallazgo es consistente con el WHI, encontrando que la ocurrencia de los fenómenos tromboembólicos es dependiente de la edad 11 .

- Teniendo todo esto en cuenta, la edad y las condiciones de las mujeres sometidas a investigación no apoyan el concepto que la WHI sea un estudio de prevención primaria de los resultados cardiovasculares o que esté examinando la THR como en los estudios observacionales.
Es una diferencia importante la que se encuentra, entre los estudios observacionales que demuestran efecto cardioprotector de la THR y los aleatorizados y controlados que fallaron en demostrarlos.
- Como es estándar , la aplicación de los resultados de los estudios aleatorizados y controlados no puede ser generalizada a la población que no fue objeto del estudio, como es el caso de la WHI.
Por lo tanto, los estudios válidos para cardioprotección con THM son aquellos observacionales y epidemiológicos, realizados en mujeres en transición menopáusica que generalmente están de acuerdo con los estudios en animales y de laboratorio, los cuales indican cardioprotección por el estrógeno que se ha iniciado en una mujer durante la transición menopáusica.
- La posibilidad para que el actual THM cause un aumento del cancer de seno aún no se ha aclarado, ni por el WHI o por el MWS, y es una cuestion que aún queda por resolver 12,13.

Con estos 8 anteriores puntos en mente, el Comité Ejecutivo de la IMS propone las siguientes guías para mujeres en climaterio.

I. En ausencia de nueva información relevante sobre THR iniciada durante la transición menopáusica ( sin que se opongan los datos positivos de las mujeres jóvenes que participaron en el estudio de la WHI sólo con estrógenos ), el Comité Ejecutivo recomienda la continuación de la practica global aceptada, que incluye el uso de estrógenos con gestágeno o de sólo estrógenos en el caso de mujeres con histerectomía, para el alivio de los síntomas de la menopausia o de los síntomas urogenitales, para evitar la pérdida ósea y las fracturas y la atrofia del tejido conectivo o del epitelio.
II. No existen nuevas razones para establecer limitaciones obligatorias en relación a la duración del tratamiento, incluyendo la suspensión arbitraria de la THR en aquellas mujeres que iniciaron el reemplazo durante la transición menopáusica y que han permanecido libres de síntomas durante el tratamiento con hormonas. La suspensión puede ser nociva y los datos contradictorios de la WHI sobre la incidencia del cancer de seno no aclaran esta área de preocupación.
III. A cada paciente se le debe aconsejar, informándole acerca de los datos actuales sobre los riesgos y beneficios percibidos de la THR, de tal manera que ella pueda hacer una elección apropiada, informada e idividual, acerca de si continúa o suspende el tratamiento.
IV. El riesgo de complicaciones del THM permanece aún como un problema clínico importante. En este sentido no hay guías generales para aplicar, excepto para indicar que el THM, con estrógenos y gestágeno o con sólo estrógenos, se asocia con un pequeño aumento absoluto de la trombosis venosa profunda, con el subsecuente accidente cerebrovascular y el embolismo pulmonar. Con la WHI se aprecia la tendencia continuada de los efectos contradictorios sobre el cancer de seno ( un pequeño aumento absoluto en el grupo de estrógenos con gestágeno y una disminución del riesgo en el grupo con sólo estrógenos ) y la disminución del riesgo de cancer de colon y de fracturas óseas, incluyendo las fracturas de cadera.
El cancer, las enfermedades metabolicas, la enfermedad vascular y la distrofia cerebral no son preocupaciones únicamente para las mujeres bajo THM, sino un área de preocupación universal para todas las mujeresque se encuentran más allá de su edad reproductiva.
V. El uso de hormonas / sustitutos hormonales como parte del cuidado de la población que envejece es algo muy importante para ambos sexos. Los principios que deben gobernar el aumento en la duración y la mejoría en la calidad de vida son los siguientes:


a) La prevención y no el tratamiento debe ser el objetivo más factible.
b) No existe evidencia de que la TH sea benéfica para la enfermedad cardíaca o la demencia existentes, pero la iniciación de la THR durante la transición menopáusica parece proporcionar protección contra las complicaciones del climaterio, tales como las fracturas y potencialmente sobre la enfermedad cardíaca y cerebral. El estudio de la WHI sobre demencia no tiene valor para este grupo de pacientes, debido a la iniciación tardía de la TH.
c) Las dosis apropiadas y efectivas deben ser establecidas, para el tratamiento de cada uno de los sistemas que deben ser tratados / protegidos. Las dosis y los regímenes de la THR necesitan ser individualizados. Las mujeres mayores o postmenopáusicas requieren de dosis menores que las jóvenes.
d) Aún permanece por resolver el problema de la ruta de administración. Evitar el efecto del primer paso para evitar la trombosis venosa ?
e) Los diferentes tipos y regímenes de la THR no necesariamente tienen los mismos efectos tisulares y/o metabólicos y no deberían por lo tanto ser agrupados juntos como si tuvieran un efecto de clase. Se debería obtener datos de buena calidad para cada preparación hormonal.
f) La progesterona o los gestágenos se requieren sólamente para la protección del endometrio.
Los sistemas para la administración genital directa pueden tener algunas ventajas. El papel de estos compuestos y sus diferentes rutas de administración son aún tema de estudio.
g) La combinación de las hormonas con otros regímenes de tratamiento puede ser de beneficio.
h) La evidencia de los estudios de población no puede generalizarse directamente a los pacientes en forma individual. La evidencia puede ser usada en la toma de decisiones clínicas, pero el énfasis debe hacerse sobre el riesgo absoluto y no sobre el riesgo relativo.

Por su parte, el ACOG considera que la WHI fue una pieza crucial para nuestro entendimiento de los riesgos y beneficios de la terapia hormonal. Pero aunque significativo, esto es sólo un paso dentro de las preguntas que nos hacemos para entender cómo afectan las hormonas femeninas la salud de las mujeres.
El péndulo de la opinión popular se ha desplazado con la aparición de los resultados de la WHI, desde el mito equivocado que los estrógenos eran la panacea para una variedad de enfermeda-des hasta la asustadora creencia de hace poco, que ahora son un anatema aún para tratar condiciones como las oleadas de calor.

En EE. UU desde Julio 2002 cuando apareció la WHI, cerca de 65% de las mujeres bajo tratamiento hormonal lo suspendieron. Sólo 1 de cada 4 mujeres que suspendió la TH regresó a ella, buscando alivio para sus síntomas de la menopausia, ya que aún es el mejor tratamiento para estos.

Datos no oficiales de la industria farmacèutica han indicado que el impacto en Colombia fue mayor, para algunos preparados hasta del 70% de suspensión. En otras palabras, cerca de 84 000 mujeres suspendieron la TH.


Las recomendaciones del ACOG, no incluídas dentro de las anteriores de la IMS que aparecen arriba, son las siguientes:

I. Aunque la utilización solo de estrógenos tiene menos riesgos que la TH combinada, las mujeres que aún tienen útero no deben usar sólo estrógenos, debido al riesgo aumentado para cancer de endometrio.
II. Reafirma su posición que la terapia hormonal, de estrógenos con gestágeno o de sólo estrógenos, debe administrarse en la dosis más pequeña y durante el tiempo más corto posible – sin definir su real duración en tiempo-, revisando anualmente la decisión para continuarla tomando/aplicando.
10% de las mujeres continuarán presentando síntomas vasomotores más allá del lapso promedio de 4 años.
Considera inapropiado suspender la TH en las mujeres que persisten con síntomas, que prefieren continuar con la TH o quienes no obtienen alivio con las alternativas corrientes disponibles. El reporte del ACOG también dice que es apropiado tratar mujeres que se sienten bien con la TH o aquellas que sienten que su sexualidad mejora.
III. Aunque se considera que las terapias hormonales no se deben utilizar sólo para la prevención de enfermedades, existen instancias en las que la prevención es un beneficio secundario para la mujer tomando hormonas para los síntomas vasomotores, como la prevención de la osteoporosis o bajo circunstancias limitadas- no como la primera elección-, en aquella mujer con depresión leve a moderada.


Por su parte, la NAMS aclara las definiciones sobre:
- tasa Número de eventos por número de individuos por intervalo de tiempo.
Ejemplo: 44 por 10 000 por año ,
- riesgo relativo ( RR ) Incidencia en los expuestos dividida por la incidencia en los no expuestos
Ejemplo: ( 44 por 10 000 por año ) / ( 22 por 10 000 por año ) = 2.0
- riesgo atribuible ( RA ) Incidencia en los expuestos menos incidencia en los no expuestos
Ejemplo: ( 44 por 10 000 por año) - ( 22 por 10 000 por año ) = 22 por 10 000 por año
- número necesario para tratar ( NNT ) Número de individuos que deben ser tratados con una intervención durante un periodo especifico de tiempo, para prevenir 1 resultado desfavorable o para obtener el resultado de 1 evento favorable
Ejemplo: 1 dividido por ( incidencia en los expuestos menos incidencia en los no expuestos ) = 1/0.0022 = 454

Aclara los riesgos en contexto, de acuerdo con la definición del CIOMS ( Council for Internacional Organizations of Medical Sciences = Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas ),
de la siguiente forma:
· < 000 =" raro">NAMS sí considera, que en ausencia de datos de estudios clínicos para cada estrógeno y gestágeno, los resultados de un agente deben ser probablemente generalizados para todos los agentes dentro de la misma familia, especialmente en relación con los efectos adversos. Lo mis-mo aplica en la práctica clínica, según la NAMS para las denominadas “ hormonas bioidénticas “.

Teniendo en cuenta lo anterior, la posición de la NAMS es que los riesgos absolutos para la terapia con estrógenos y gestágeno o con sólo estrógenos, son pequeños, particularmente para los obtenidos en la WHI con sólo estrógenos. Los riesgos en el grupo de estrógenos con gestágeno fueron pequeños y de acuerdo con los criterior del CIOMS, raros.

Sugerencias de la en relación a la terminología:

- TE Terapia con estrógenos
- TEG Terapia combinada de estrógenos con gestágeno
- TH Terapia hormonal ( abarca ambas, TE y TEG )
- TEG – CC Terapia continua combinada de estrógenos con gestágeno; admi-
nistración diaria de ambos
- TEG – CS Terapia continua secuencial de estrogenos con gestageno; admi-
nistracion diaria de estrógenos, añadiendo el gestageno en una
secuencia determinada
- TE/TEG sistémica Preparaciones de TE / TEG con efecto sistémico
- TE local Preparaciones de TE que tienen predominantemente un efecto
local no sistemico


Recomendaciones de la NAMS no incluídas dentro de las anteriores de la IMS y del ACOG:

I- No existe evidencia suficiente en relación a la seguridad endometrial, para recomendar el uso de ciclos largos de gestágeno ( cada 3-6 meses durante 12 a 14 días ), el uso de un dispositivo intrauterino que contenga gestágeno o estrógenos de baja dosis con gestágeno, como alternativas frente a los regímenes estándar de TEG.
II- La menopausia prematura y la falla ovárica precoz son condiciones asociadas con un comienzo más temprano de osteoporosis y de enfermedad cardíaca coronaria, aunque no existan datos claros sobre la forma en que la TE ó la TEG reducen la morbilidad o la mortalidad de estas condiciones. Sin embargo, la relación riesgo/ beneficio puede ser más favorable en mujeres jóvenes que inician la terapia a una edad temprana.
III- Se puede producir una mejoría dentro de la calidad de vida relacionada con la salud ( HQOL ), al disminuir los síntomas de la menopausia y posiblemente elevar el ánimo, lo cual produce una sensación de bienestar. No existe consenso sobre el impacto de la TH sobre la calidad de vida ( QOL ) general o sobre la HQOL, en mujeres asintomáticas.
IV- No existe una recomendación uniforme sobre como descontinuar la terapia, si en forma brusca o disminuyendo paulatinamente la dosis.

Como puede apreciarse, las conclusiones obtenidas o proporcionadas por estas 4 instancias científicas, 3 internacionales y una nacional, nacen en general del sentido común y como fruto del análisis juicioso de los datos obtenidos de las diferentes publicaciones.

Se puede finalizar este breve resumen, enfatizando en la necesidad de aplicar las recomendaciones en forma individual y ajustada a las necesidades locales de las pacientes.


Referencias

1. IMS revised position: Guidelines for Hormone Treatment of Women in the Menopausal Transition and beyond. Position statement by the Executive Committee of the International Menopause Society. Revised October 15,2004.
http://www.imsociety.org/PDF/News_IMS_Statement_15.10.04.pdf
2. ACOG issues: State-of-the-Art Guide to Hormone Therapy September 30,2004
http://www.acog.org/from_home/publications/press_releases/nr09-30-04-2.cfm
3. Recommendations for Estrogen and Progestogen Use in Peri- and Postmenopausal Women: October 2004 Position Statement of the North American Menopause Society
http://menopause.org/edumaterials/2004HTreport.pdf
4. Asociación Colombiana de Menopausia: La Terapia Hormonal es Calidad de Vida . Diario El Tiempo, Bogota, Colombia, Domingo 24 de Octubre de 2004, p 3-5
5. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333
6. Kuhl H. Is the elevated breast cancer risk observed in the WHI study an artifact? Climacteric 2004;7:319-22
7. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13
8. Herrington DM, Reboussin DR, Brosnihan KB et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. NEJM 2000;343:522-9
9. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27
10. Lobo RA. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from two large clinical trials. Arch Intern Med 2004; 64:482-4
11. Cushman M, Kuller LH, Prentice R et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1573-80
12. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-53
13. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12

1 comment:

Unknown said...

Date: Tue, 30 Nov 2004 10:32:33 -0500
From: rolf.alwers@schering.com.co
Subject: Posición_sobre_TRH
To: jaime.urdinola@ama.com.co

Estimado Jaime,

muchas gracias por el envío del link al documento sobre TRH.
Tengo el siguiente comentario: al mencionar que la evidencia observacional sí sugiere un efecto cardioprotector, a diferencia del WHI, creo que es
justo recordar que las mujeres allí estudiadas, al menos en el Leisure Study, también eran mujeres viejas ( promedio de edad alrededor de los 73 años), y que fue en ellas donde se observó la supuesta cardioprotección.
No es cierto que ese beneficio se documentó solo en mujeres jóvenes, al menos no en todos los estudios, y eso es algo que sistemáticamente se omite mencionar, porque se argumenta como una crítica al WHI, así como lo de mujeres "sanas" y la "prevención primaria" si una mujer tiene patología cardiovascular en tratamiento, pero sin enfermedad cardíaca isquémica declarada. Yo al menos pondría una mención en ese sentido.
Y el enfoque de que los hallazgos del WHI no se hacen extensivos a otros preparados/vías de administración lo ven, la FDA y NAMS de otra manera ( tu lo mencionas para NAMS, pero la FDA también lo ha dicho claramente):
mientras no haya evidencia de los demás productos, los resultados se consideran válidos para todos ( efecto de clase). En aras de un balance informativo, yo mencionaría esta óptica también ( esto es, la carga de la prueba ahora recae sobre quienes tienen otros productos).
Yo no dejaría de insistir en mencionar que existen otras terapias farmacológicas probadas en prevención cardiovascular y en cuanto a la prevención de osteoporosis sí me queda la duda del conflicto entre la
supuesta duración del tratamiento ( se menciona que el tiempo necesario pero sin limitación real) en relación al momento en que empiezan a aumentar los riesgo de otras patologías, así los riesgos absolutos sean bajos,
siendo que la protección ósea dura mientras se den estrógenos. ¿ No crees prudente dejar esa duda?
Por lo demás, me parece todo muy bien, claro está con salvedad de mi opinión como internista..

Saludos,

Rolf Alwers
Asesor Médico/Medical Assistant CECLA
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