Monday, June 25, 2007

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Cuál es el Tiempo Adecuado para Tratar la osteoporosis con Alendronato ?

Miércoles 27 de Junio, 2007

Cuál es el tiempo adecuado para tratar la osteoporosis con Alendronato ?



Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Junio 27 , 2007
Sala de Juntas - Primer Piso- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. Colombia


No se conoce aún la duración óptima del tratamiento de las mujeres con osteoporosis, el cual en muchos casos puede continuar en forma indefinida.

Pocos estudios han examinado los efectos del uso de bisfosfonatos más allá de 5 años o los efectos de suspenderlos después de este tiempo.

Hasta ahora, un pequeño número de participantes en estudio de fase 3 sobre alendronato fueron seguidos durante 10 años de tratamiento continuo 1. Entre las mujeres que continuaron con alendronato, la densidad mineral ósea (DMO) a nivel vertebral se incrementó a lo largo de todo el período de tratamiento, manteniendo los incrementos en la DMO de la cadera. Aquellas mujeres que descontinuaron alendronato experimentaron pequeñas disminuciones en la DMO de la cadera, pero mantuvieron la DMO de las vértebras.

A su vez, pocos datos sobre el riesgo de fractura están disponibles sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos, aunque este mismo estudio apoya la seguridad a largo plazo de alendronato, demostrando que el riesgo de fractura no se aumenta durante 10 años.

Los estudios de la farmacocinética han demostrado que los bisfosfonatos permanecen en la matriz ósea durante muchos años y que el bisfosfonato incorporado permanece inactivo hasta que es liberado gradualmente en la medida que el hueso que lo contiene es reabsorbido. La vida media terminal del alendronato es similar a la del mineral óseo, aproximadamente 10.5 años. Por esta razón es que los efectos esqueléticos de alendronato y de otros bisfosfonatos pueden durar hasta varios años después que el tratamiento ha sido suspendido. Estos hallazgos sugieren que detener el tratamiento después de 4 a 5 años puede dar como resultado una eficacia clínica residual, pero la magnitud y duración de este efecto aún se desconoce con certeza.

El estudio FIT ( The Fracture Intervention Trial = El Estudio de Intervención sobre las Fracturas), estudio aleatorizado, enmascarado y controlado con placebo, examinó el efecto de alendronato sobre la DMO y el riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con baja DMO. Tuvo un promedio de seguimiento durante 3.8 años, continuando en forma de tratamiento abierto después que se completó el plazo designado.

Se comentan aquí los datos sobre la extensión a largo plazo ( Long-term Extensión = FLEX ), el cual se diseñó para evaluar los efectos sobre la DMO de la continuación con 5 ó 10 mg / día de alendronato durante 10 años o la discontinuación después de aproximadamente 5 años, en 10 centros clínicos de los EE.UU. Participaron 1 099 mujeres postmenopáusicas aleatorizadas para recibir alendronato en el estudio FIT, con un promedio de tratamiento de 5 años previos de tratamiento con alendronato, 5 mg/día n = 329, 10 mg/día n = 333 y placebo n = 437 2.

El desenlace primario analizado fue la DMO de la cadera. Las medidas secundarias fueron la DMO en otros sitios y marcadores de remodelamiento óseo. Un desenlace exploratorio fue la incidencia de fracturas.

Los resultados mostraron que comparado con alendronato continuo, cambiar a placebo durante 5 años resultó en una disminución de DMO en cadera total ( -2.4 %; intervalo de confianza = IC 95 % -2.9 % a -1.8 %; P < .001 ) y en vértebras ( -3.7 %; IC 95 % -4.5 % a -3.7 %; P<.001). Pero los niveles se mantuvieron cerca de ó por encima de los niveles pretratamiento encontrados 10 años antes. Después de 5 años, el riesgo acumulativo de fracturas no vertebrales ( RR, 1.00; IC 95 % 0.76 – 1.32 ) no fué significativamente diferente entre aquellas que continuaron (19%)
y las que descontinuaron (18.9%) alendronato. Entre las que continuaron, hubo un riesgo significativamente más bajo de fracturas vertebrales clínicamente reconocidas (5.3% para placebo y 2.4% para alendronato; RR, 0.45; IC 0.24-0.85) pero no hubo reducción significativa en las fracturas vertebrales morfométricas (11.3% para placebo y 9.8% para alendronato; RR,0.86; IC 95% 0.60-1.22). Una pequeña muestra de biopsias óseas transilíacas no demostró ninguna anormalidad cualitativa.

Se puede concluir con los datos de este estudio, que las mujeres que descontinúan alendronato después de 5 años mostraron una disminución moderada en la DMO pero no un riesgo mayor de fracturas, con excepción de las fracturas vertebrales. Los resultados indican que para la mayoría de las mujeres, la discontinuación de alendronato después de 5 años no parece aumentar significativamente el riesgo de fractura.
Debe anotarse sin embargo, que aquellas mujeres que se encuentran en alto riesgo para fracturas vertebrales clínicas, aquellas que han tenido fracturas vertebrales o con muy baja DMO, se pueden beneficiar si continúan el tratamiento más allá de 5 años. Estos resultados también confirman una vez más, la seguridad del uso a largo plazo de alendronato, hasta durante 10 años.

Este estudio tiene varias limitaciones, ya que el efecto de alendronato sobre el riesgo de fractura fue de propósito exploratorio y el ensayo tuvo un poder limitado para detectar modestas diferencias en la tasa de fracturas, reflejado esto en los amplios IC para el desenlace de fracturas. Las participantes en el FIT recibieron 5 mg/día de alendronato durante los primeros 2 años; de esta manera los resultados con 10 mg/día durante 10 años es posible que hayan diferido. Asimismo, el promedio de edad basal de las participantes fue de 73 años, de tal manera que los resultados pueden no ser aplicables a las mujeres jóvenes, a los hombres o a las personas muy ancianas. Pero este es un problema común a los estudios en osteoporosis en relación a las mujeres jóvenes, quienes a pesar de poder presentar osteoporosis, su prevalencia no es muy grande, convirtiéndolas en candidatas no ideales para este propósito de estudio.

Comparando con otros medicamentos que han probado ser efectivos en la reducción del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, también la duración óptima de estos medicamentos está por establecer aún. La ganancia en la DMO con risedronato ha sido establecida hasta durante 7 años, pero la prueba de protección a largo plazo contra las fracturas se ha obtenido sólo en tratamientos de períodos cortos, 5 años con risedronato. Con raloxifeno el efecto observado sobre la DMO persiste hasta 4 años después de su administración durante 8 años. La disminución del riesgo de fractura fue similar después de 4 años. El perfil de seguridad en este caso fue similar, con disminución significativa del riesgo para cáncer de seno invasivo con receptor estrogénico positivo, pero con un persistente incremento en el riesgo para trombosis venosa profunda. Sin embargo, hay que anotar que se produce una aguda disminución de la DMO después de la discontinuación del tratamiento con raloxifeno.

Para finalizar, no está de más recordar, que la duración óptima del tratamiento debe ser determinada en forma individualizada, con base en el análisis de cada caso y de acuerdo con los resultados de las evaluaciones rutinarias y regulares para el riesgo de fractura 3.

Puntos importantes

● No se conoce aún la duración óptima del tratamiento para la osteoporosis
● Sin embargo, ya se dispone de datos alentadores sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de la osteoporosis con alendronato
● El tratamiento con alendronato cuenta con el mayor tiempo de seguimiento documentado y reportado hasta ahora, durante 10 años
● De acuerdo con la evidencia disponible, el tiempo mínimo de tratamiento para mujeres postmenopáusicas con osteoporosis es de 5 años
● 5 años de tratamiento mínimo demuestran que la DMO sólo se disminuye ligeramente y que a su vez el riesgo para fractura no se aumenta en forma significativa
● Pero no se debe olvidar que cada caso debe analizarse en forma individualizada según su riesgo de fractura, lo que determinará la duración del tratamiento individual


Referencias

1- Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199.
2- Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The fracture intervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 2927-2938.
3- Briot K, Tremollieres F, Thomas T, Roux C; Comité scientifique du Grio. How long should patients take medications for menopausal osteoporosis? Joint Bone Spine 2007; 74: 24-31.

Caso Clínico

● Mujer de 71 años
- Postmenopáusica entrando en la senectud
- No está recibiendo terapia hormonal en la actualidad pero la recibió desde los 52 años hasta
los 60 años de edad
- En tratamiento con Alendronato desde los 63 años de edad
- Toma 1 g / día de Calcio sin Vitamina D
- Resultados actuales de la DMO por DEXA, Índice de T:
● – 2.0 en columna lumbar
● - 1.4 en cadera

● Algunas preguntas para orientar la discusión
- No tiene otros factores de riesgo que los descritos
- Cuál sería el tratamiento indicado a seguir, además de Alendronato ?
- Debe seguir en tratamiento con Alendronato ? Si es así, durante cuánto tiempo más ?


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