Reducción del Colesterol: Dieta y Estatinas
Reducción del Colesterol: Dieta y Estatinas
Jaime Urdinola M.D.
Avenida 9 117-20 Cons. 326
Asociación Médica de los AndesBogotá D.C. 10 – Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 Celular: 57/ 315 236 28 08 Nuevo !
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Agosto 31, 2005
Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes Avenida 9 117-20
Bogotá D.C. 10 – Colombia
Invitado: Dr. Enrique Melgarejo R.
Cardiólogo - Electrofisiólogo
Profesor Titular Medicina - Universidad Militar Nueva Granada
Director Médico ANGIOGENESIS, Bogotá D.C.
DISLIPIDEMIA Y CARDIOLOGIA DE LA MUJER
Se proyecta que este año 2005 mueran en Colombia 26840 mujeres por problemas cardiovasculares.
La mortalidad cardiovascular en las mujeres se ha incrementado durante los últimos 25 años.
El problema crucial radica en el cambio de estilo de vida: la mujer actual es más competitiva, maneja una carga laboral “doble” (trabajo y hogar), es más propensa al distrés, se ha tornado cada vez más sedentaria con las consecuencias de obesidad, fuma mucho más y se nutre en forma inapropiada.
A todo lo anterior se agrega que por el simple hecho de empezar la menopausia, hay un casi abrupto cambio en su perfil lipídico: disminuye el colesterol “bueno” o HDL y aumentan los triglicéridos, los cuales tienen un gran componente de moléculas pequeñas densas aterogénicas.
Si sumamos todo lo anterior, la mujer menopáusica que no ha llevado un estilo de vida adecuado, al llegar a la 5ª década de la vida sufre en una alta proporción el riesgo a desarrollar aterosclerosis y arterioesclerosis (placas en la pared vascular y endurecimiento arterial, respectivamente).
De ahí la importancia de conocer el perfil lipídico COMPLETO en la mujer antes de llegar a la menopausia para establecer su riesgo aterogénico y empezar oportunamente los cambios terapéuticos de estilo de vida.
Qué es un perfil lipídico completo?
Deberá cuantificarse el colesterol total, el colesterol LDL (o “malo”) , el HDL (o “bueno”) y los triglicéridos. P.Ej: tener un colesterol total de 248mg/dl = alto- puede ser engañoso, ya que puede estar aumentado a expensas de la fracción HDL, que por el contrario es protectora.
Cómo se debe manejar la dislipidemia?
Actualmente ha cambiado el abordaje del problema de la dislipidemia.
Se maneja con el nuevo concepto de “Riesgo Global”.
Estos es: establecer el r i e s g o i n d i v i d u a l de cada persona para tener un desenlace tal como infarto, angina de pecho, intervencionismo tal como “by-pass” = puente coronario o angioplastia-stent, o mortalidad cardiovascular.
Para lo anterior se aplican las tablas de Framingham –de dominio público- o las de SCORE (europeas). Estas tablas se basan en datos de hipertensión arterial sistólica tratada y/o no controlada, tabaquismo, perfil lipídico, presencia de hipertrofia ventricular izquierda (electrocardiograma) y la tabla automáticamente da un puntaje, que según su rango, clasifica a la persona en Riesgo muy Alto, Riesgo Alto, Riesgo Intermedio y Riesgo Latente.
Con base en el riesgo obtenido, se procede a fijar las METAS del tratamiento.
- Si es de riesgo Muy Alto, la fracción LDL del colesterol deberá estar por debajo de 70mg/dl.
- Si está en Riesgo Alto, la meta para el LDL deberá ser <100 mg/dl.
- Para Riesgo Intermedio, el LDL deberá estar por debajo de 130mg/dl.
- En Riesgo Bajo o latente, por debajo de 160mg/dl.
- La fracción HDL deberá idealmente estar siempre por encima de 45mg/dl.
- Los triglicéridos por debajo de 150mg/dl, especialmente si hay componentes del Síndrome Metabólico (Obesidad abdominal, HDL bajo, intolerancia a carbohidratos, triglicéridos altos y/o hipertensión arterial).
Un hecho práctico y racional es que a toda mujer diabética tipo II –independientemente de si es o no menopáusica - , no es necesario aplicarle las tablas, ya que por el simple hecho de ser diabética, deberá ser clasificada como Riesgo Alto.
Otra historia es si es menopáusica precoz y diabética: Riesgo Muy Alto.
Al enfermo (a) diabético (a ) se le considera como un paciente para Prevención Secundaria. En otras palabras, el hecho de ser diabético, se comporta desde el punto de vista de riesgo de mortalidad cardiovascular como el de una persona no diabética quien ya sufrió un infarto. Además –como ya se comentó en el Foro anterior del Dr Jaime Urdinola-, la enfermedad coronaria es más agresiva y letal en las mujeres. La mujer hace infartos más extensos, se re-infarta más y sobrevive menos un infarto con relación al hombre.
Si una mujer tiene el denominado Síndrome Metabólico –ver arriba-, tampoco es necesario aplicar las tablas, puesto que su Riesgo será automáticamente el calificado como de Riesgo Intermedio.
El Riesgo Global determina también las metas de cifras tensiónales
- Si es una mujer diabética, la meta deberá ser <130/80mm Hg.
- Si tiene nefropatía, la TA deberá ser<125/85mm Hg.
- De lo contrario, siempre la presión arterial deberá estar por debajo de 140/90mm Hg.
Para llegar a las metas, usualmente es necesario emplear terapia combinada.
Cual es el abordaje inicial de las dislipidemias?
El pilar fundamental deberá siempre ser iniciar con cambios terapéuticos de estilo de vida = CTEV : No fumar, dieta ojalá sin grasas saturadas o animales, sin utilizar azúcar refinada, ejercicio mínimo 20 minutos 4 veces a la semana –nunca sólo ciclovías dominicales-, combatir el sobrepeso tipo androide o de manzana =concentrado en abdomen-, control de las cifras tensionales, de los factores estresantes y luego sí proceder al abordaje farmacológico. Para lograr los CTEV se requiere motivación e idealmente involucrar a la familia.
Cómo llegar a las metas en las dislipidemias?
Como ya se mencionó, establecer el riesgo global y luego el tipo de dislipidemia
Si predomina la hipertrigliceridemia, el manejo dietario deberá ser quitar azúcares y disminuir carbohidratos a una sola y pequeña porción en cada comida, más ejercicio. Si no se ha llegado a la meta en un tiempo prudencial, iniciar manejo con fibratos (fenofibratoe, bezafibrato o gemfibrozil).
Si la dislipidemia predomina o es a expensas de colesterol, suprimir grasas animales (consumir carnes magras, pollo y pescado sin piel, lácteos descremados, evitar fritos, disminuir consumo de huevos y consumir aceite de canola, de oliva, de girasol o de maní y jamás re-fritar el mismo aceite).
Si no se ha alcanzado la meta, iniciar manejo con estatinas.
Cual es la mejor estatina?
La que permita llegar a las metas en dosis con comprobada seguridad.
Hay que añadir que las estatinas –en general como efecto de clase- tienen una serie de efectos pleiotrópicos que las hacen benéficas más allá de bajar cifras de colesterol. Ejercen un efecto anti-oxidante, algún aumento del colesterol HDL, efecto anti-inflamatorio a nivel de la pared vascular, restauran la función endotelial, etc. De ahí que su uso deberá ser permanente. Las dislipidemias, al igual que la HTA y la diabetes, requieren manejo permanente y no tratamientos “curativos” de 3-6 meses.
Si la dislipidemia es mixta, iniciar manejo de acuerdo al componente predominante (triglicéridos o colesterol). En este caso se tendrá como meta el colesterol no HDL, cuyo valor normal según cada categoría de riesgo deberá ser 30md/dl más que el de la meta
Si se trata de una dislipidemia por HDL bajo, el ejercicio deberá ser la base fundamental del tratamiento. Aunque los estrógenos aumentan precisamente el HDL, su uso ya no está validado como indicación para prevención cardiovascular. En esta caso el ácido nicotínico y/o fibratos será el manejo farmacológico ideal.
Una detección precoz –desde antes de la menopausia- de las dislipidemias, la intervención también precoz mediante los CTEV y el manejo racional farmacológico serán la base fundamental para atenuar la epidemia de alta mortalidad cardio-cerebro-vascular de la mujer del sigloXXI, la cual ya ha llegado a cifras preocupantes.
Por cada mujer que muere de Ca de ovario, ya 10 han muerto previamente de infarto.
Solo previniendo y no golpeando a la enfermedad cuando ya ha hecho daño, es que podremos ser verdaderos médicos efectivos.
Enrique Melgarejo R. MD
Cardiólogo-Electrofisiógo
Profesor Titular de Medicina - Universidad Militar Nueva Granada
Director Médico ANGIOGÉNESIS
Presidente Emérito Colegio Panamericano del Endotelio
Si Ud. tiene algún comentario, duda o inquietud, puede hacer "clic" en comments y
enviar su mensaje.
O si lo prefiere, tambien puede enviar su comentario, duda o inquietud al e-mail
jaimeurdinolamd@gmail.com
Wednesday, August 31, 2005
Tuesday, July 26, 2005
Problema Cardiovascular y su Prevención en la Mujer Colombiana
Problema Cardiovascular y su Prevención en la Mujer Post-Menopáusica Colombiana
Jaime Urdinola M.D.
Avenida 9 117-20 Cons. 326- Asociación Médica de los Andes
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Julio 27, 2005
Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes
Avenida 9 117-20 - Bogotá D.C. 10 – Colombia
Invitado: Dr. Enrique Melgarejo R. – Cardiólogo - Electrofisiólogo de la Clínica de Marly - Profesor Titular Medicina - Universidad Militar Nueva Granada - Director Médico ANGIOGENESIS, Bogotá D.C.
De acuerdo con los datos del DANE ( Departamento Administrativo Nacional de Estadística, de la República de Colombia ) para el año 2002, la Mortalidad en la Mujer según la lista de Causas Agrupadas 6/67 CIE-10 de OPS se debe con mayor frecuencia a problemas cardiovasculares.
Estos se encuentran prácticamente en el primer lugar en este grupo de edad, ya que aunque el DANE no ha dilucidado aún si la Muerte por Violencia continúa ocupando el primer lugar en forma general, esto no sería lo de esperar para los grupos etáreos considerados, de adultas mayores a 50 años.
Las causas consideradas son:
301- Fiebre reumática aguda y enfermedades cardíacas reumáticas crónicas
302- Enfermedades hipertensivas
303- Enfermedades isquémicas del corazón
304- Enfermedad cardiopulmonar, de la circulación pulmonar y otras enfermedades del corazón
305- Paro cardíaco
306- Insuficiencia cardíaca
307- Enfermedades cerebro-vasculares
308- Aterosclerosis
309- Resto de enfermedades del sistema circulatorio
La mortalidad general en mujeres es de 6.8 x 1000. Se mantiene en números absolutos por debajo del número de muertes en hombres hasta los 80 años, cuando el número de mujeres que mueren aumenta, debido a que su número total restante será mayor frente al grupo de los hombres. La excepción es en el grupo de Enfermedades cerebro-vasculares, en el cual la mortalidad femenina total es mayor que en hombres.
En 2002 se presentaron 192 262 muertes en total, 76 194 en mujeres ( 39.6 % ). Sobre esta última cifra, se presentaron 26 152 ( 34.3 % ) por las causas cardiovasculares arriba anotadas.
Esto se podría traducir en 3 muertes cada hora durante todo un año por estas causas, dentro del territorio colombiano.
A continuación, la Tabla 1 muestra el número total de mujeres mayores de 50 años en el país, de acuerdo con la proyección del DANE para el año 2005.
Tabla 1. Mujeres > 50 años en Colombia - 2005
Total de Mujeres > 50 años 3 774 957
Mujeres 50-59 años 1 897 352
Mujeres 60-79 años 1 610 525
Mujeres > 80 años 267 080
Estos datos pueden consultarse en http://www.dane.gov.co/inf_est/vitales.htm 1
Aunque se han hecho avances considerables acerca de nuestros conocimientos sobre intervenciones para la prevención de la Enfermedad Cardiovascular ( ECV ), no se cuenta en mi conocimiento con normas específicas para la prevención de estos eventos en las mujeres colombianas.
El problema cardiovascular debe ser considerado como un objetivo primario para las intervenciones de prevención.
Los eventos cardiovasculares, especialmente los coronarios, son fatales. Cerca de 2/3 de las mujeres que mueren súbitamente no han presentado síntomas previos o prodromos que hayan sido reconocidos. Ese es el gran valor que tiene la prevención de las enfermedades coronarias. Otras formas de ECV como las formas ateroscleróticas / trombóticas y la enfermedad arterial periférica son también de importancia critica en la mujer.
A raíz de los informes de la WHI ( Iniciativa de Salud Femenina ) y del estudio HERS ( Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study ) , los cuales de manera inesperada nos demostraron que la terapia hormonal combinada ( TH ) para la postmenopausia se asoció con efectos adversos de ECV, es necesario buscar estrategias que prevengan la ECV en la mujer. Esto permitiría diseñar recomendaciones efectivas para las mujeres, fundamentándose en un esfuerzo colaborativo entre los ginecólogos, médicos que atienden frecuentemente en forma primaria a la mujer en nuestro país así como en muchos otros del mundo, y los cardiólogos, los internistas y los médicos generales. Estos últimos que también soportan el peso mayor de la atención primaria son profesionales muy importantes en la implementación de estas recomendaciones y de las políticas de salud.
Con este mismo propósito, en los EE.UU. la AHA ( American Heart Association = Asociación Norteamericana del Corazón ) actualizó el año pasado 2004, sus Guías Basadas en Pruebas para la Prevención de la ECV en la Mujer 2. Son necesarias las Guías Colombianas.
De manera informativa, se debe tener en cuenta que el concepto de la condición de “ tener o no tener” una ECV ha sido reemplazado por la apreciación creciente de la existencia de un continuo en el proceso para desarrollar riesgo para una ECV. Aceptando así las cosas, la práctica clínica puede orientarse aplicando inicialmente el Indice de Riesgo de Framingham para Mujeres 3,4 el cual se encuentra en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2. Espectro del Riesgo de ECV en Mujeres
Riesgo Global de Framingham
Grupode Riesgo (Riesgo Absoluto de ECC a 10 años ) Ejemplos Clínicos
Alto riesgo > 20 % ∙ ECC establecida
∙ Enfermedad cerebrovascular
∙ Enfermedad arterial periférica
∙ Aneurisma aórtico abdominal
∙ Diabetes mellitas
∙ Enfermedad renal crónica
Riesgo intermedio 10 al 20% ∙ ECV subclínica (p.ej. calcificación coronaria )
∙ Síndrome metabólico
∙ Factores múltiples de riesgo
∙ Factor simple de riesgo muy elevado
∙ Familiares en primer grado con iniciación
temprana de ECV aterosclerótica( años de edad: <>
Bajo riesgo < 10 % ∙ Puede incluir mujeres con factores múltiples
de riesgo, síndrome metabólico ó un solo
factor de riesgo o ninguno
Riesgo óptimo < 10 % ∙ Niveles óptimos de factores de riesgo y estilo
de vida saludable para corazón
ECV = Enfermedad cardiovascular ECC = Enfermedad cardíaca coronaria
La Tabla 3 sirve para recordar y poder tener en cuenta más adelante, la Clasificación y los Niveles de Prueba o de Evidencia, con el fin de poderlos aplicar en las recomendaciones clínicas que se harán más adelante.
Tabla 3. Clasificación y Niveles de Prueba/Evidencia
Fortaleza de la Recomendación
Clasificación
Clase I Intervención útil y efectiva
Clase IIa Peso de la evidencia/prueba/opinión a favor de la utilidad/eficacia
ClaseIIb Utilidad eficacia está menos bien establecida por la evidencia/prueba/opinión
Clase III Intervención no es útil/efectiva y puede ser nociva
Nivel de evidencia
A Evidencia/prueba suficiente procedente de múltiples estudios aleatorizados
B Evidencia/prueba limitada de estudios aleatorizados sencillos o procedente
de otros estudios no aleatorizados
C Basada en la opinión del experto, estudio de casos o en el cuidado estándar
Indice de generalizabilidad
1 Muy probable que los resultados se puedan generalizar a las mujeres
2 Algo probable que los resultados se puedan generalizar a las mujeres
3 Poco probable que los resultados se puedan generalizar a las mujeres
0 Incapaz de proyectar si los resultados se puedan generalizar a las mujeres
Teniendo en cuenta la información anterior, se formulan las siguientes estrategias básicas para la prevención de la ECV
Tabla 4. Estrategias de Prevención de la ECV en la Mujer Postmenopáusica en la Práctica Clínica
1. Evalúe y estratifique a la mujer dentro de la categoría de riesgo ( alto, intermedio, bajo u óptimo )
2. Enfoques sobre el estilo de vida ( dejar de fumar, ejercicio regular, control del peso y dieta saludable para el corazón ) para prevenir la ECV son recomendaciones Clase I para todas las mujeres y de alta prioridad en la práctica clínica
3. Otras intervenciones para reducir el riesgo de ECV pueden ser priorizadas de acuerdo con la fortaleza de la recomendación ( Clase I > Clase IIa > Clase IIb y dentro de cada clase de recomendación sobre la base del nivel de evidencia/prueba, con la excepción del estilo de vida, que es de alta prioridad para todas las mujeres ( A > B > C )
4. La alta prioridad para la intervención del riesgo en la práctica clínica está basada en la estratificación del riesgo ( alto riesgo > riesgo intermedio > bajo riesgo > riesgo óptimo )
5. Evite las intervenciones consideradas como de Clase III
Finalmente, tengamos en cuenta las prioridades para la prevención de la ECV en la práctica, como aparecen en la Tabla 5.
Tabla 5. Prioridades para la Prevención de la ECV en Mujeres en la Práctica Clínica según Grupo de Riesgo
Mujer con alto riesgo ( riesgo > 20% )
Recomendaciones Clase I:
● Dejar de fumar ● Actividad física / rehabilitación cardíaca ● Dieta
● Reducción de peso ● Control de la pesión arterial ● Control de lípidos / terapia con estatinas
● Terapia con aspirina ● Terapia con β-bloqueadores ● Terapia con inhibidores de la ECA ó bloqueadores del RA
● Diabetes: Control de la glicemia
Recomendaciones Clase IIa: ● Evaluar / tratar la depresión
Recomendaciones Clase II b: ● Suplementación con ácidos grasos Ф 3 ● Suplementación con ácido fólico
Mujer con riesgo intermedio ( riesgo 10 al 20 % )
Recomendaciones Clase I:
● Dejar de fumar ● Actividad física / rehabilitación cardíaca ● Dieta saludable para el corazón
● Reducir/mantener peso ● Control de la pesión arterial ● Control de lípidos
Recomendaciones Clase IIa: ● Terapia con aspirina
Mujer con bajo riesgo ( riesgo < 10 % )
Recomendaciones Clase I:
● Dejar de fumar ● Actividad física / rehabilitación cardíaca ● Dieta saludable para el corazón
● Reducir/mantener peso ● Tratar los factores individuales de riesgo para ECV, como está indicado
Prevención del accidente cerebrovascular ( ACV ) en mujeres con fibrilación auricular
Recomendaciones Clase I:
Riesgo alto/intermedio de ACV ● Terapia con warfarina
Riesgo bajo de ACV ( <>
ECA = Enzima convertidota de angiotensina RA = Receptor de angiotensinógeno
Referencias
1- http://www.dane.gov.co/inf_est/vitales.htm
2- Expert Panel/Writing Group. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. Circulation. 2004;109:672-693
3- Executive summary of the Third report of the Nacional Colesterol Education Program ( NCEP )expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486 – 2497
4- http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm
CARDIOLOGIA DE LA MUJER
Enrique Melgarejo R. MD
Cardiólogo - Electrofisiólogo.
Profesor Titular Medicina - Universidad Militar Nueva Granada
Director Médico ANGIOGENESIS
Existen diferencias cerebro-cardiovasculares de las mujeres con relación al hombre ?
La respuesta es Sí !
Desde la misma vida intrauterina y una vez empezado el proceso de diferenciación de los órganos y sistemas y cumpliendo el influjo genético, el sistema cardiovascular inicia su proceso de desarrollo generando y modulando receptores, que los hará susceptibles a los diferentes estímulos hormonales
Es así como, por ejemplo, el endotelio expresará sus receptores tipo alfa y beta para los estrógenos, significativamente en forma más densa en la mujer que en el hombre. Esto se traducirá en una mayor producción de Oxido Nítrico (NO); muy seguramente esta es la explicación del por qué las mujeres tienen un grado importante de protección contra la aterosclerosis, hasta el período de la menopausia.
Pero….si la mujer en su período fértil es fumadora y/o diabética o tiene múltiples factores de riesgo asociados (FdeR) e incluso usa prolongadamente la anticoncepción oral, pierde esa protección. Esto explica por qué las mujeres actualmente se infartan en edades más precoces.
Y…… cuando llega la menopausia y cesa la producción de estrógenos, se pierda casi abruptamente esta protección, ocasionando una exposición a los FdeR sin dar tiempo a que haya habido un proceso de “defensa”. . Simplemente, a mayor agresión en menor tiempo, mayor respuesta de daño vascular.
Esto explica por qué la mujer sobrevive menos a un infarto que el hombre. Este ha tenido oportunidad a través del tiempo de generar formación de colaterales o de microcirculación, que en un momento dado puede permitir que el infarto o la necrosis no sea tan extensa. La mujer no tiene esta oportunidad y el infarto por consiguiente será siempre mayor. Y si es sometida a by-pass o puente coronario, resultará que la arteria mamaria interna sí es importante en la mujer (irriga además gran parte del esternón).
Además, una vez se inicia la menopausia, hay también un rápido cambio en el comportamiento del perfil lipídico de las mujeres: disminuye la fracción HDL ó protectora del colesterol y tiende también a aumentar los triglicéridos. Obviamente, esto agrava su pérdida de defensa ante el proceso aterosclerótico.
Y para completar, la mujer tiene otro FdeR asociado y es la discriminación y el “distrés” fruto de la mayor competitividad en el trabajo (menor remuneración con relación al hombre) aunado al hecho de que la mujer, además de cumplir y mantenerse en el trabajo, debe atender las funciones propias de su hogar con la carga adicional que esto implica.
Otro aspecto es el comportamiento en lo referente a la farmacodinamia, pues las mujeres no responden en igual forma a ciertos fármacos, con relación al hombre.
Igualmente, la mujer es más susceptible a la Hiper Tensión Arterial, al hipotiroidismo y obviamente a padecer ovario poliquístico, los cuales tienen un reconocido impacto no sólo metabólico sino también cardiovascular.
Y para terminar, definitivamente el manejo médico ante las mujeres es diferente que ante los hombres, agravado este hecho por la circunstancia que la casi totalidad de los estudios prospectivos con miras a aplicar la medicina basada en la evidencia, excluye a mujeres en período de vida fértil. De tal manera, no podemos extrapolar los resultados de estos estudios a las mujeres en general
Se pensaba –por estudios observacionales- que la suplencia hormonal iba a permitir una prolongación de la integridad vascular. Pero ya sabemos que la respuesta científica a la simple observación fue otra: mayor daño o riesgo vascular, hasta el punto que ya existe consenso unánime de no emplear suplencia hormonal como prevención cardiovascular ni primaria y menos secundaria.
Actualmente existe la controversia de si la forma de administración ( transdérmica y no oral), para evitar el primer paso hepático y la producción de la PCR ( proteína C reactiva ) y la activación de ciertos factores de coagulación, pueda permitir su empleo cuando la calidad de vida así lo indique (síntomas climatéricos). O si la mujer que ha tenido un estilo de vida sano – y tiene por lo consiguiente un endotelio sano- sí pueda usar estrógenos para preservar su vasculatura.
Por ahora, tan sólo el tiempo tiene la respuesta final.
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Thursday, June 30, 2005
Angeliq, la última novedad en terapia hormonal
Angeliq, la última novedad en terapia hormonal
Angeliq la última novedad en Terapia Hormonal
Con propiedades antialdosterona y antiandrogénicas
Terapia Hormonal Actualizada
Jaime Urdinola M.D.
Con propiedades antialdosterona y antiandrogénicas
Terapia Hormonal Actualizada
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Asociación Médica de los Andes
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Marzo 30, 2005
Salón Guillermo Umaña – 1er Piso Asociación Médica de los Andes
Avenida 9 117-20 - Bogotá D.C. 10 – Colombia
Drospirenona
Qué se espera hoy de un gestágeno, después de todas las controversias que se han despertado sobre el efecto de los gestágenos con las publicaciones de la WHI ?
La primera preocupación está relacionada con sus posibles efectos sobre el sistema cardiovascular.
Drospirenona ( DRSP ) es un gestágeno único que ofrece nuevas dimensiones en este aspecto.
Se deriva de la 17α-espironolactona. Se considera que su perfil farmacodinámico está muy cercano al de la progesterona natural, con propiedades antialdosterona y antiandrogénicas, pero sin poseer actividad estrogénica, androgénica, antiglucocorticoidea o mineralocorticoidea.
La primera preocupación está relacionada con sus posibles efectos sobre el sistema cardiovascular.
Drospirenona ( DRSP ) es un gestágeno único que ofrece nuevas dimensiones en este aspecto.
Se deriva de la 17α-espironolactona. Se considera que su perfil farmacodinámico está muy cercano al de la progesterona natural, con propiedades antialdosterona y antiandrogénicas, pero sin poseer actividad estrogénica, androgénica, antiglucocorticoidea o mineralocorticoidea.
Su afinidad por el receptor mineralocorticoideo lo convierte prácticamente en un antagonista de la aldosterona.
Esto no es solamente importante en el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, ya que también actúa directamente sobre el sistema cardiovascular 1.
Esta acción se puede explicar, teniendo en cuenta su favorable impacto sobre el sistema cardiovascular, como consecuencia de sus propiedades directas antialdosterona, al bloquearla (efectos deletéreos de la aldosterona pueden ser la fibrosis vascular, la fibrosis miocárdica y necrosis, la pérdida de potasio y magnesio, la retención de sodio, las arritmias ventriculares, la disfunción autonómica con potenciación de las catecolaminas y la disminución en la frecuencia y en la variabilidad cardíaca, la disfunción endotelial, los efectos hipertensivos a nivel central y los efectos protrombóticos y de alteración en la fibrinolisis 2 ).
Hoy en día está presente en una novedosa y actualizada Terapia Hormonal Continua Combinada [ THCC]
( con la mitad de la dosis usual del estrógeno 17ß-estradiol = 1mg ), en dosis de 2mg por tableta y cuyo nombre comercial es el de Angeliq . De esta manera cumple con las recomendaciones y con el consenso en el mundo, para utilizar las dosis más bajas posibles en terapia hormonal ( TH ).
Esta THCC es efectiva en el tratamiento de síntomas vasomotores como las oleadas de calor, así como también en la mejoría de la densidad mineral ósea de la cadera. Después de tomarla durante un año, 80% de las mujeres participantes en las investigaciones clínicas presentaron amenorrea.
No sólo la dosis actual en uso de 2mg, sino también la combinación con 1 y 3 mg de DRSP se asociaron con un perfil favorable de seguridad, con excelente protección endometrial ya que no se presentaron ni hasta 1 ó 2 años después, casos de hiperplasia o de cáncer endometrial.
Hoy en día está presente en una novedosa y actualizada Terapia Hormonal Continua Combinada [ THCC]
( con la mitad de la dosis usual del estrógeno 17ß-estradiol = 1mg ), en dosis de 2mg por tableta y cuyo nombre comercial es el de Angeliq . De esta manera cumple con las recomendaciones y con el consenso en el mundo, para utilizar las dosis más bajas posibles en terapia hormonal ( TH ).
Esta THCC es efectiva en el tratamiento de síntomas vasomotores como las oleadas de calor, así como también en la mejoría de la densidad mineral ósea de la cadera. Después de tomarla durante un año, 80% de las mujeres participantes en las investigaciones clínicas presentaron amenorrea.
No sólo la dosis actual en uso de 2mg, sino también la combinación con 1 y 3 mg de DRSP se asociaron con un perfil favorable de seguridad, con excelente protección endometrial ya que no se presentaron ni hasta 1 ó 2 años después, casos de hiperplasia o de cáncer endometrial.
Favorable perfil de lípidos, sin evidencia que su efecto atenuara las acciones benéficas del 17ß-estradiol sobre los mismos, teniendo en cuenta la falta de androgenicidad de la DRSP.
La DRSP influencia ligeramente el peso, produciendo pequeñas disminuciones en el mismo, probablemente como efecto de las propiedades antialdosterona de este gestágeno, evitando o disminuyendo la retención de líquidos. Los eventos adversos que se presentaron con Angeliq no fueron diferentes a los que se han observado con las preparaciones estándar conocidas de TH.
En el manejo de los síntomas climatéricos
Existe evidencia relacionada con que la combinación de 1mg de estradiol con así sea 1, 2 ó 3mg de DRSP, es segura y efectiva para el tratamiento de síntomas climatéricos 3, con base en un trabajo realizado en 11 centros en Alemania y 8 en Holanda que comprendió 225 mujeres postmenopáusicas caucásicas sanas.
Criterio principal de admisión de las mujeres estudiadas, fue que presentaran diariamente por lo menos 5 episodios de moderados a severos de oleadas de calor durante por lo menos 7 de los últimos 14 días precedentes.
Las mujeres deberían tener útero intacto con endometrio normal, establecido mediante ecografía o biopsia.
La frecuencia de los síntomas vasomotores disminuyó en un rango de 86 a 90 % ( p < 0.001 ) en todos los grupos de tratamiento, en comparación con el grupo placebo que tuvo sólo 45 % de disminución. Esta disminución persistió durante 16 semanas.
Este tratamiento combinado también disminuyó la intensidad y severidad de los sudores, de los problemas de sueño, la depresión y el nerviosismo y de los problemas urogenitales. No se presentaron eventos adversos serios ( los más frecuentes mastalgia y cefalea ) ni anormalidades en los exámenes de laboratorio que pudieran ser adjudicados a esta clase de tratamiento. Sólo se presentaron dos pólipos cervicales en las mujeres estudiadas, catalogados como posiblemente relacionados con el tratamiento.
Finalmente se escogió la dosis de 2mg de DSRP, teniendo en cuenta las ligeras ventajas que tiene al inducir amenorrea.
En la prevención de la osteoporosis postmenopáusica
También se ha evaluado el efecto del preparado combinado en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica 4.
De 180 mujeres, 75% completó el estudio durante dos años, con rango de edad entre 45 a 65 años.
Las dosis utilizadas y analizadas fueron iguales a las que se usaron en el estudio sobre el manejo de los síntomas climatéricos.
La densidad mineral ósea ( DMO ) en la columna lumbar, cadera y corporal total aumentó 7, 4 y 3% respectivamente, en todos lo grupos que recibieron la TH vs. Placebo ( p < 0.001, en todas las comparaciones ).
Disminuyeron colesterol total y LDL, pero no hubo cambios en HDL ni en los triglicéridos con todas las dosis de DRSP estudiadas, en contraposición a resultados negativos que pudieran esperarse por la acción del gestágeno sobre los lípidos . La última observación, la de que no afecta HDL ni triglicéridos, podría deberse al efecto antagonista de la DRSP sobre la acción que inducen los estrógenos sobre los lípidos.
Como lo indica la palabra prevención, el estudio fue llevado a cabo en mujeres en la fase temprana de la menopausia, con masa ósea normal, en un estudio de fase II/III buscando establecer la dosis adecuada de DRSP. Lógicamente tuvo los beneficios de la conducción en un solo centro, lo que permite un monitoreo y un procesamiento de datos más homogéneo, lo cual implica una gran validación de los resultados. Lógicamente, las desventajas pueden significar la falta de una población más heterogénea, haciendo difícil en ocasiones que los resultados puedan ser transferibles y aplicables a otras poblaciones.
Se retiró un mayor número significativo de mujeres participantes en el estudio con la dosis más baja de DRSP, debido a episodios de sangrado.
La densidad mineral ósea ( DMO ) en la columna lumbar, cadera y corporal total aumentó 7, 4 y 3% respectivamente, en todos lo grupos que recibieron la TH vs. Placebo ( p < 0.001, en todas las comparaciones ).
Disminuyeron colesterol total y LDL, pero no hubo cambios en HDL ni en los triglicéridos con todas las dosis de DRSP estudiadas, en contraposición a resultados negativos que pudieran esperarse por la acción del gestágeno sobre los lípidos . La última observación, la de que no afecta HDL ni triglicéridos, podría deberse al efecto antagonista de la DRSP sobre la acción que inducen los estrógenos sobre los lípidos.
Como lo indica la palabra prevención, el estudio fue llevado a cabo en mujeres en la fase temprana de la menopausia, con masa ósea normal, en un estudio de fase II/III buscando establecer la dosis adecuada de DRSP. Lógicamente tuvo los beneficios de la conducción en un solo centro, lo que permite un monitoreo y un procesamiento de datos más homogéneo, lo cual implica una gran validación de los resultados. Lógicamente, las desventajas pueden significar la falta de una población más heterogénea, haciendo difícil en ocasiones que los resultados puedan ser transferibles y aplicables a otras poblaciones.
Se retiró un mayor número significativo de mujeres participantes en el estudio con la dosis más baja de DRSP, debido a episodios de sangrado.
Recomendaciones
Angeliq puede utilizarse en el regimen propuesto, no sólo para controlar los síntomas menopáusicos sino también, en la prevención de la osteoporosis, posibilitando a la vez la ganancia de masa ósea.
Todo esto se ha consiguido en forma segura y se constituye en una alternativa novedosa, actualizada y de baja dosis para la TH en la postmenopausia.
Preocupación actual
La publicación iniciada en Julio 2002 de los resultados de la WHI sobre la TH y que ha continuado en forma periódica y proveniente también de otras fuentes, no sólo ha atemorizado a las mujeres en relación a la utilización de la TH sino que ha conseguido que su uso haya disminuído en todo el mundo en forma alarmante.
Esto nos lleva a la preocupación actual, ya que varias compañías de la industria farmacéutica global han retirado o sus productos o la promoción que hacían de los mismos para el mercado.
Añádase a esto el temor, sin razones ni fundamentos científicos, de los mismos colegas para prescribir la TH, así la evidencia científica sólo haya corroborado que no está indicada ni en la prevención ni en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
Los datos sobre el papel de la TH combinada como causante del cáncer en el seno no pudieron lograr finalmente una significancia estadística.
Existen las indicaciones para su uso, las que son muy cautas y precisas, pero que toman a la vez en cuenta la alta seguridad y eficacia de productos como Angeliq .
Por eso la pregunta que persiste en la mente de todos se dirige a pronosticar, si con el esfuerzo aunado de las pacientes, los médicos y de la industria farmacéutica no se logrará evitar la desaparición de la TH.
La TH que ha sido concebida y dirigida al alivio de los síntomas menopáusicos en mujeres realmente necesitadas y para la prevención de la osteoporosis en aquellas con riesgo para este problema.
Qué nos deparará el futuro al respecto ?
Referencias
1. Rübig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003; 6 ( Suppl 3): 49-54
2. Williams GH. Cardiovascular benefits of aldosterone receptor antagonists. Climacteric 2003;6 ( Suppl ); 29-35
3. Schürmann R, Holler T, Benda N. Estradiol and drosperinone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens.
Climacteric 2004; 7:189-196
4. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drosperinone used in a continuous combination with 17ß-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004; 7: 103-111
Referencias
1. Rübig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003; 6 ( Suppl 3): 49-54
2. Williams GH. Cardiovascular benefits of aldosterone receptor antagonists. Climacteric 2003;6 ( Suppl ); 29-35
3. Schürmann R, Holler T, Benda N. Estradiol and drosperinone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens.
Climacteric 2004; 7:189-196
4. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drosperinone used in a continuous combination with 17ß-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004; 7: 103-111
Si Ud. tiene algun comentario, duda o inquietud, puede hacer "clic" en comments y enviar su mensaje.
O si lo prefiere, tambien puede enviarsu comentario, duda o inquietud al e-mail jaime.urdinola@ama.com.co
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Tuesday, June 28, 2005
Tibolona
Tibolona: Recomendaciones clínicas y guías prácticas
Grupo Internacional de Consenso sobre Tibolona
Jaime Urdinola M.D.
Grupo Internacional de Consenso sobre Tibolona
Jaime Urdinola M.D.
Avenida 9 117-20 Cons. 326- Asociación Médica de los Andes
Bogotá D.C. 10 – Colombia
Teléfono: 571/ 215 23 00 Celular: 57/ 315 236 28 08 Nuevo !
e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com Nuevo !
blogger: www.urdinolamenopausia.blogspot.com
Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Junio 29, 2005 Sala de Juntas
1er Piso Asociación Médica de los Andes - Avenida 9 117-20
Bogotá D.C. 10 – Colombia
Resumen
Durante el mes de Octubre 2004 se reunió en Amsterdam, Holanda un panel internacional de expertos en el manejo de la menopausia, con motivo del 4º. Simposio de Amsterdam sobre Menopausia, para determinar el lugar específico de la tibolona, dentro del amplio rango de las alternativas actuales para la menopausia.
El consenso fue que la tibolona es una opción valiosa de tratamiento para las mujeres con quejas acerca de su climaterio.
La tibolona no sólo alivia los síntomas vasomotores, sino que tiene efectos positivos sobre el bienestar sexual y el humor, mejorando también la atrofia vaginal y síntomas urogenitales.
La prevención de la pérdida ósea es comparable a aquella que se obtiene con la terapia con estrógenos ( TE ) y con estrógenos y gestágeno ( TH ). Como la tibolona sólo en forma rara llega a causar proliferación endometrial no se necesita de un gestágeno adicional. Su tolerabilidad es buena, asociándose apenas con una baja incidencia de hemorragia genital y de mastalgia.
Por otra parte, la tibolona no aumenta la densidad mamográfica. Se estima que los números absolutos de mujeres con un riesgo aumentado para cáncer de seno son bajos o ausentes con tibolona así como con la TE, y que el riesgo con tibolona es significativamente más bajo que aquel que se observa con la TH. Por lo tanto, es preferible usar la tibolona que la TH en ciertas mujeres que no han sido histerectomizadas.
P. Kenemans del Departamento de Ginecología y Obstetricia del Centro Médico Universitario VU en Amsterdam, Países Bajos y L. Speroff del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, EE.UU. fueron los encargados de redactar la publicación, aparecida en Maturitas 2005; 51:21-28.
Los otros miembros del grupo fueron M. Birkhäuser, N. Bundred, H. Burger, A.R. Genazzanni, L. Kiesel, A.O. Mucck, M. Neves e Castro, S. Palacios, J.C. Stevenson, M.J. van der Mooren y B. von Schoultz.
Ellos propusieron que con base en las pruebas disponibles, se creara un número de subgrupos de mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores, en las cuales la tibolona puede tener un valor añadido. En ellos se incluirá a aquellas mujeres con disfunción sexual, trastornos del humor o del ánimo, miomas y quejas urogenitales, así como aquellas con mayor sensibilidad en los senos o con mayor densidad mamográfica en los senos al utilizar TH.
Introducción
La tibolona tiene efectos específicos en diferentes tejidos, debido a su metabolismo que es selectivo del tejido, a la regulación de su enzimas y a la activación y/o enlace del receptor.
Después que se ingiere la tibolona, esta se convierte en 3 metabolitos:
- 3 ά – OH y 3 β – OH metabolitos de la tibolona, con efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y los síntomas climatéricos
- isómero Δ4 con propiedades androgénicas y gestagénicas, con acción preventiva sobre la estimulación del endometrio
No se estimula el seno debido a los efectos sobre la actividad local enzimática, la cual inhibe la formación de estrógenos activos.
Por las razones anteriores se ha clasificado a la tibolona como STEAR = selective tissue estrogenic activity regulator, o en español como regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular = RSAET. Como se puede apreciar, la tibolona tiene un perfil farmacológico diferente a las terapias convencionales de ET, TH y de los SERMs ( moduladores selectivos de los receptores de estrógenos ), por lo cual es necesario disponer de unas guías separadas que proporcionen una hemarramienta práctica para el ginecólogo y para el médico general en su práctica clínica cotidiana.
Las pruebas
Durante el mes de Octubre 2004 se reunió en Amsterdam, Holanda un panel internacional de expertos en el manejo de la menopausia, con motivo del 4º. Simposio de Amsterdam sobre Menopausia, para determinar el lugar específico de la tibolona, dentro del amplio rango de las alternativas actuales para la menopausia.
El consenso fue que la tibolona es una opción valiosa de tratamiento para las mujeres con quejas acerca de su climaterio.
La tibolona no sólo alivia los síntomas vasomotores, sino que tiene efectos positivos sobre el bienestar sexual y el humor, mejorando también la atrofia vaginal y síntomas urogenitales.
La prevención de la pérdida ósea es comparable a aquella que se obtiene con la terapia con estrógenos ( TE ) y con estrógenos y gestágeno ( TH ). Como la tibolona sólo en forma rara llega a causar proliferación endometrial no se necesita de un gestágeno adicional. Su tolerabilidad es buena, asociándose apenas con una baja incidencia de hemorragia genital y de mastalgia.
Por otra parte, la tibolona no aumenta la densidad mamográfica. Se estima que los números absolutos de mujeres con un riesgo aumentado para cáncer de seno son bajos o ausentes con tibolona así como con la TE, y que el riesgo con tibolona es significativamente más bajo que aquel que se observa con la TH. Por lo tanto, es preferible usar la tibolona que la TH en ciertas mujeres que no han sido histerectomizadas.
P. Kenemans del Departamento de Ginecología y Obstetricia del Centro Médico Universitario VU en Amsterdam, Países Bajos y L. Speroff del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, EE.UU. fueron los encargados de redactar la publicación, aparecida en Maturitas 2005; 51:21-28.
Los otros miembros del grupo fueron M. Birkhäuser, N. Bundred, H. Burger, A.R. Genazzanni, L. Kiesel, A.O. Mucck, M. Neves e Castro, S. Palacios, J.C. Stevenson, M.J. van der Mooren y B. von Schoultz.
Ellos propusieron que con base en las pruebas disponibles, se creara un número de subgrupos de mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores, en las cuales la tibolona puede tener un valor añadido. En ellos se incluirá a aquellas mujeres con disfunción sexual, trastornos del humor o del ánimo, miomas y quejas urogenitales, así como aquellas con mayor sensibilidad en los senos o con mayor densidad mamográfica en los senos al utilizar TH.
Introducción
La tibolona tiene efectos específicos en diferentes tejidos, debido a su metabolismo que es selectivo del tejido, a la regulación de su enzimas y a la activación y/o enlace del receptor.
Después que se ingiere la tibolona, esta se convierte en 3 metabolitos:
- 3 ά – OH y 3 β – OH metabolitos de la tibolona, con efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y los síntomas climatéricos
- isómero Δ4 con propiedades androgénicas y gestagénicas, con acción preventiva sobre la estimulación del endometrio
No se estimula el seno debido a los efectos sobre la actividad local enzimática, la cual inhibe la formación de estrógenos activos.
Por las razones anteriores se ha clasificado a la tibolona como STEAR = selective tissue estrogenic activity regulator, o en español como regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular = RSAET. Como se puede apreciar, la tibolona tiene un perfil farmacológico diferente a las terapias convencionales de ET, TH y de los SERMs ( moduladores selectivos de los receptores de estrógenos ), por lo cual es necesario disponer de unas guías separadas que proporcionen una hemarramienta práctica para el ginecólogo y para el médico general en su práctica clínica cotidiana.
Las pruebas
1. La Eficacia
- Síntomas Climatéricos
Estudios aleatorizados controlados confirman control de oleadas de calor, sudoración e insomnio, cefalea y fatiga. Acción más lenta
Consenso : Tibolona tan efectiva como TE / TH en el manejo de síntomas climatéricos
Nivel de la Prueba: Probado
Estudios aleatorizados controlados confirman control de oleadas de calor, sudoración e insomnio, cefalea y fatiga. Acción más lenta
Consenso : Tibolona tan efectiva como TE / TH en el manejo de síntomas climatéricos
Nivel de la Prueba: Probado
- Síntomas Urogenitales
Reversa atrofia vaginal y mejora moco cervical. Menos sequedad vaginal, dispareunia y síntomas urinarios
Consenso: Tibolona trata la atrofia vaginal y alivia los síntomas urogenitales
Nivel de la Prueba: Probado
Nivel de la Prueba: Probado
-Líbido y Sexualidad
<> T libre. > DHEAS. Isómero Δ4 con efectos androgénicos. > deseo sexual,
> excitación, fantasías sexuales y lubricación vaginal. > Frecuencia coital, gozo y satisfacción
Consenso: Tibolona tiene efecto + sobre bienestar sexual y es más benéfica que TE / TH, pero no han hecho estudios aleatorizados controlados en disfunción sexual
Nivel de la Prueba: Biológicamente es Potencialmente Plausible
<> T libre. > DHEAS. Isómero Δ4 con efectos androgénicos. > deseo sexual,
> excitación, fantasías sexuales y lubricación vaginal. > Frecuencia coital, gozo y satisfacción
Consenso: Tibolona tiene efecto + sobre bienestar sexual y es más benéfica que TE / TH, pero no han hecho estudios aleatorizados controlados en disfunción sexual
Nivel de la Prueba: Biológicamente es Potencialmente Plausible
- Humor y Depresión
Normaliza niveles β- endorfinas y sus propiedades androgénicas. Más efectiva mejorando trastornos del humor. Sinérgica con drogas psicoactivas, mejorando más rápido depresión o psicosis.
Antidepresivos afectan función sexual, tibolona puede dar beneficios adicionales
Consenso: Tibolona afecta + el humor
Nivel de la Prueba: Biológicamente Plausible en la Opinión de los Expertos
Normaliza niveles β- endorfinas y sus propiedades androgénicas. Más efectiva mejorando trastornos del humor. Sinérgica con drogas psicoactivas, mejorando más rápido depresión o psicosis.
Antidepresivos afectan función sexual, tibolona puede dar beneficios adicionales
Consenso: Tibolona afecta + el humor
Nivel de la Prueba: Biológicamente Plausible en la Opinión de los Expertos
- Calidad de Vida
Efectos benéficos sobre síntomas climatéricos y urogenitales, sueño, líbido y humor combinados con tasas bajas de sangrado vaginal y mastalgia mejoran la calidad de vida
Consenso: Experiencia clínica con tibolona sugiere que mejora la calidad de vida
Nivel de la Prueba: Opinión de los Expertos
Efectos benéficos sobre síntomas climatéricos y urogenitales, sueño, líbido y humor combinados con tasas bajas de sangrado vaginal y mastalgia mejoran la calidad de vida
Consenso: Experiencia clínica con tibolona sugiere que mejora la calidad de vida
Nivel de la Prueba: Opinión de los Expertos
- Prevención de la Pérdida Osea
Estudios aleatorizados y controlados demuestran su efectividad en aumentar la densidad mineral ósea ( DMO) y prevenir pérdida ósea. Efectos en cuello femoral y columna vertebral en mujeres postmenopáusicas tempranas y tardías hasta 10 años después y en mujeres con osteoporosis establecida
Consenso: Tibolona tan efectiva como TE / TH en la prevención de la pérdida ósea
Nivel de la Prueba: Probado
Estudios aleatorizados y controlados demuestran su efectividad en aumentar la densidad mineral ósea ( DMO) y prevenir pérdida ósea. Efectos en cuello femoral y columna vertebral en mujeres postmenopáusicas tempranas y tardías hasta 10 años después y en mujeres con osteoporosis establecida
Consenso: Tibolona tan efectiva como TE / TH en la prevención de la pérdida ósea
Nivel de la Prueba: Probado
2. Seguridad y Tolerabilidad
- Tolerabilidad del seno
Causa menos sensibilidad y mastalgia, por lo cual menos mujeres suspenden
Tibolona que TH
Consenso: Tibolona causa menos sensibilidad y mastalgia que la TH
Nivel de la Prueba: Probado
- Densidad mamaria
No aumenta densidad mamaria, como factor de riesgo para Ca seno, porque puede encubrir
lesión
Consenso: Tibolona no aumenta la densidad mamaria
Nivel de la Prueba: Probado
- Seguridad mamaria
Efecto sobre seno es diferente a TH. Tibolona no aumenta proliferación del tejido mamario ya que estimula apoptosis. No aumenta riesgo
para Ca seno, ya que datos del MWS ( Million Women Study ) están sobreestimados
Consenso: Se esperan estudios aleatorizados y controlados sobre incidencia Ca seno y Tibolona antes emitir conclusión firme
Nivel de la Prueba: No concluyente
Nivel de la Prueba: No concluyente
- Endometrio
Isómero Δ4 con efectos gestagénicos previene proliferación. Efecto selectivo tisular sobre sulfatasa reduce actividad estrogénica. > Amenorrea <> Atrofia Endometrio Sin Hiperplasia
Consenso: Tibolona no lo estimula, no necesita gestágeno. No requiere vigilancia ?
Nivel de la Prueba: Probado
- Cardiovascular
Datos no disponibles de estudios aleatorizados controlados. Datos de lípidos, endotelio, tono vascular, etc., mayoría son a favor. HDL, PCR no !Algunos marcadores tromboembolismo son
favorables, otros no.
Isómero Δ4 con efectos gestagénicos previene proliferación. Efecto selectivo tisular sobre sulfatasa reduce actividad estrogénica. > Amenorrea <> Atrofia Endometrio Sin Hiperplasia
Consenso: Tibolona no lo estimula, no necesita gestágeno. No requiere vigilancia ?
Nivel de la Prueba: Probado
- Cardiovascular
Datos no disponibles de estudios aleatorizados controlados. Datos de lípidos, endotelio, tono vascular, etc., mayoría son a favor. HDL, PCR no !Algunos marcadores tromboembolismo son
favorables, otros no.
Consenso: Aún no disponibles desenlaces clínicos de estudios aleatorizados controlados.
Sin datos concluyentes en enfermedad arterial y en tromboembolismo
Nivel de la Prueba: No concluyente
Sin datos concluyentes en enfermedad arterial y en tromboembolismo
Nivel de la Prueba: No concluyente
3. Guías Prácticas de Manejo
Mujeres Postmenopáusicas con Síntomas Vasomotores
- Tibolona puede tener Valor Agregado
- Con libido disminuída/ disfunción sexual
- Con trastornos del humor o con tratamientos psicoactivos
- Con riesgo de pérdida ósea acelerada
- Con > sensibilidad en premenopausia o con mastalgia
- Con alta densidad mamaria
- Con miomas
- Con quejas urogenitales
Mujeres que pueden beneficiarse con cambio de TE /TH
- Con mastalgia aumentada
- Con aumento de la densidad mamaria y falsas / ilegibles mamografías
- Con líbido disminuída
- Con trastornos del humor
- Con HUA ( Hemorragia Uterina Anormal ) sin causa histopatológica
Mujeres sin Síntomas Climatéricos, A Considerar
- Líbido disminuída
- Trastornos del humor
- Osteopenia
Otros grupos de mujeres, A Considerar
- En falla ovárica prematura no hubo consenso
- En terapia de “add-back” a largo plazo, para aliviar síntomas hipoestrogénicos y prevenir perdida ósea
Contraindicaciones A la Tibolona
Deben ser las mismas que para TE y TH
Conclusiones
Este consenso de recomendaciones clínicas y guías prácticas de manejo para el uso de la tibolona en mujeres postmenopáusicas fue formulado por expertos con experiencia en el campo de la terapia hormonal en la postmenopausia, sobre la base de las mejores pruebas disponibles en el momento.
No siempre la mejor prueba disponible es idéntica al deseado “Nivel 1” de evidencia obtenido con los estudios prospectivos, aleatorizados y controlados.
El grupo de expertos intentó colocar todas las pruebas disponibles juntas en un documento práctico.
Se debe recordar sin embargo, que cada decisión en la práctica médica debe adaptarse a cada paciente, después de una consejería apropiada en conjunto entre el médico y su paciente, la cual debe estar basada en el conocimiento individual así como en la pericia profesional.
Este consenso de recomendaciones clínicas y guías prácticas de manejo para el uso de la tibolona en mujeres postmenopáusicas fue formulado por expertos con experiencia en el campo de la terapia hormonal en la postmenopausia, sobre la base de las mejores pruebas disponibles en el momento.
No siempre la mejor prueba disponible es idéntica al deseado “Nivel 1” de evidencia obtenido con los estudios prospectivos, aleatorizados y controlados.
El grupo de expertos intentó colocar todas las pruebas disponibles juntas en un documento práctico.
Se debe recordar sin embargo, que cada decisión en la práctica médica debe adaptarse a cada paciente, después de una consejería apropiada en conjunto entre el médico y su paciente, la cual debe estar basada en el conocimiento individual así como en la pericia profesional.
● Comentario de la Dra. Ivonne Diaz Yamal, Ginecóloga de PMA ( Procreación Médicamente Asistida ) de la Clínica de Marly en Bogotá
Las siguientes son importantes anotaciones para tener presentes:
1. El consenso se condujo teniendo en cuenta los niveles de las pruebas, lo que lo hace valioso
2. Tuvieron en cuenta los aspectos prácticos para su aplicación, recurriendo a los últimos estudios publicados
3. Los participantes eran expertos en terapia de reemplazo hormonal
4. Consideraron las críticas que se le han realizado al Estudio del Millón de Mujeres del Reino Unido, especialmente en relación a su poder estadístico y los pronunciamientos de sociedades científicas como EMAS ( Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia) y la IMS ( Sociedad Internacional de Menopausia )
4. Consideraron las críticas que se le han realizado al Estudio del Millón de Mujeres del Reino Unido, especialmente en relación a su poder estadístico y los pronunciamientos de sociedades científicas como EMAS ( Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia) y la IMS ( Sociedad Internacional de Menopausia )
Algunos estudios que han sido publicados recientemente, acerca de la incidencia aumentada para cáncer de endometrio en usuarias de tibolona, son discutibles en mi opinión ( Lancet 2005; 365: 1543-51 )así como otro que ha sido crítico con el Estudio del Millón de Mujeres ( Shapiro S, Climacteric 2004; 7: 3-7), ya que en este último se observó la aparición de Ca de seno desde el primer año y con toda clase de terapia hormonal. Si se tiene en cuenta la sensibilidad del 70 al 80% de la mamografía, la posibilidad de que estas pacientes ya durante el reclutamiento tuvieran un Ca de seno de tipo silente sería probable, pero no sería entonces posible distinguir entre causa y efecto, de acuerdo a las observaciones realizadas en el estudio mencionado.
Por mi parte, pensando en las pacientes colombianas recomendaría el uso de tibolona en los siguientes casos:
a. Mujer con síntomas climatéricos y con contraindicación para utilizar estrógenos. Son conocidos los estudios con terapia de “add back” en endometriosis / miomatosis
b. Mujer con disminución de la líbido
c. Mujer con síntomas climatéricos y con densidad mamaria aumentada
d. Mujer con síntomas urogenitales
e. Mujer con mastalgia por terapia con estrógenos / gestágeno
f. Mujer con terapia con estrógenos / gestágeno y sangrado genital
g. Mujer histerectomizada con disminución de la líbido
h. Mujer con falla ovárica precoz y líbido y humor alterados
La FDA no ha aprobado aún la tibolona para prevención de osteopenia / osteoporosis.
El consenso de Octubre 2004 no pudo tener en cuenta los hallazgos endometriales del MWS de Abril 2005.
COMENTARIOS SOBRE EL ARTICULO DE TIBOLONA Y CANCER DE ENDOMETRIO: Corinne S. de Vries., Drug Safety, 28(3):241-249, 2.005
Bernardo Moreno Escallón MD
INTRODUCCION
Antes de entrar a hacer una discusión sobre este artículo y mantener la mayor imparcialidad de juicio ante un estudio Observacional ( que produce mucho “prurito” en nuestro medio), sería bueno y saludable para lograr ese juicio, colocar sobre el escenario algunos fundamentos epidemiológicos que nos ayuden a clasificar objetivamente las fortalezas y debilidades de este tipo de estudios.
En primer lugar, no debemos descalificar a priori un estudio Observacional Analítico por su naturaleza (Casos y Controles o Cohortes), si esta bien diseñado para responder la pregunta de Investigación que se generó para tal efecto, antes de analizarlo con profundidad.
Muchas veces en Investigación para estudiar desenlaces primarios como Cáncer, Enfermedad, Muerte, no es posible hacer un diseño tipo Experimento Clínico, porque no sería ético y ningún Comité de Etica lo aprobaría. Entonces, disponemos de los diseños Observacionales Analíticos que bien estructurados, pueden generar algunas respuestas o hipótesis para elaborar otros estudios. Estos estudios corren el riesgo, por la forma como se seleccionan y asignan las muestras de tener sesgos que comprometen la validez del estudio y por ende sus conclusiones.
En estudios de investigación como este, se trata de establecer una asociación entre una Enfermedad (desenlace) y una Exposición (agentes químicos, físicos, etc.), y de acuerdo a la fortaleza de esa asociación acercarnos a algo bastante difícil de comprobar en investigación en el 100% de las veces, que es la Causalidad(Asociación causa-efecto).
De acuerdo a estos principios, como la temporalidad, fuerza o magnitud, dosis-respuesta, reversibilidad, consistencia, plausibilidad biológica, especificidad y analogía,podemos tomar este estudio y analizarlo mas objetivamente.
Diseño del Estudio : Estudio de Casos y Controles anidado dentro de una Cohorte de usuarias de TRH de la GPRP en el Reino Unido
Casos : Pacientes con Ca de Endometrio
Controles : Pacientes Sanos
Exposición :Tibolona, TRH continua y secuencial
Desenlace : Ca. de Endometrio.
Bernardo Moreno Escallón MD
INTRODUCCION
Antes de entrar a hacer una discusión sobre este artículo y mantener la mayor imparcialidad de juicio ante un estudio Observacional ( que produce mucho “prurito” en nuestro medio), sería bueno y saludable para lograr ese juicio, colocar sobre el escenario algunos fundamentos epidemiológicos que nos ayuden a clasificar objetivamente las fortalezas y debilidades de este tipo de estudios.
En primer lugar, no debemos descalificar a priori un estudio Observacional Analítico por su naturaleza (Casos y Controles o Cohortes), si esta bien diseñado para responder la pregunta de Investigación que se generó para tal efecto, antes de analizarlo con profundidad.
Muchas veces en Investigación para estudiar desenlaces primarios como Cáncer, Enfermedad, Muerte, no es posible hacer un diseño tipo Experimento Clínico, porque no sería ético y ningún Comité de Etica lo aprobaría. Entonces, disponemos de los diseños Observacionales Analíticos que bien estructurados, pueden generar algunas respuestas o hipótesis para elaborar otros estudios. Estos estudios corren el riesgo, por la forma como se seleccionan y asignan las muestras de tener sesgos que comprometen la validez del estudio y por ende sus conclusiones.
En estudios de investigación como este, se trata de establecer una asociación entre una Enfermedad (desenlace) y una Exposición (agentes químicos, físicos, etc.), y de acuerdo a la fortaleza de esa asociación acercarnos a algo bastante difícil de comprobar en investigación en el 100% de las veces, que es la Causalidad(Asociación causa-efecto).
De acuerdo a estos principios, como la temporalidad, fuerza o magnitud, dosis-respuesta, reversibilidad, consistencia, plausibilidad biológica, especificidad y analogía,podemos tomar este estudio y analizarlo mas objetivamente.
Diseño del Estudio : Estudio de Casos y Controles anidado dentro de una Cohorte de usuarias de TRH de la GPRP en el Reino Unido
Casos : Pacientes con Ca de Endometrio
Controles : Pacientes Sanos
Exposición :Tibolona, TRH continua y secuencial
Desenlace : Ca. de Endometrio.
COMENTARIOS
► Sesgos de Apariamiento
Hubo 2 sets de 6 controles cada uno por cada Caso, que equivale a 12 controles por Caso. Esto podría conducir a “sobreapariamiento” de los grupos que lleva a la disminución o perdida de la opción de detectar diferencias, si las hay. También puede significar el incremento de sesgos y reducción de la eficiencia del estudio.
En general, en los estudios se recomienda el apariamiento si el factor de confusión es un factor de riesgo muy grande para la enfermedad (OR>7) ; si la exposición es muy rara o si la muestra es muy pequeña.(Este estudio cumple esas condiciones?)
► Sesgos de Mala Clasificación
Aunque las pacientes que recibieron TRH fueron clasificadas en 4 grupos, el estudio no menciona las mezclas orales o cutáneas que ellas recibieron. Inclusive dentro de los grupos hubo cambios de tratamiento. Esto hace que no haya una exposición única a un solo producto y un tiempo de exposición diferente individualmente. Los resultados de esta forma son difíciles de interpretar y atentan contra la relación de causalidad
► Sesgos de Selección y Asignación
Existe una lista de factores de Riesgo para el Ca de Endometrio, como el uso de estrógenos solos, tabaquismo, uso de tamoxifeno, diabetes, hipertensión, obesidad, PCO, colelitiasis, historia familiar, nuliparidad, menopausia temprana etc. Como este no es un experimento clínico, la asignación de casos y controles no es tan aleatoria y por lo tanto no se pueden balancear los factores de confusión que podría tener peso sobre uno u otro grupo para el Ca de Endometrio, además de la exposición a la TRH .Los autores muestran un cuadro de distribución de los Factores de Riesgo para Ca de Endometrio y el numero total de casos de cáncer para cada grupo con sus respectivos OR. Lo que a uno le gustaría ver con relación a la Tibolona que es el medicamento que esta en el podio de los acusados es: Qué otros factores de riesgo estaban acompañando a los pacientes de Tibolona y cómo esos factores de riesgo estaban distribuídos en los 4 grupos de TRH analizados? Seguramente el número de casos de Ca de Endometrio en cada grupo de riesgo no es lo suficientemente grande como para hacer un análisis estratificado.
Cuando los autores hacn el análisis de los 4 grupos de TRH teniendo en cuenta el uso de THR en el pasado(antes de entrar al estudio) el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio mostró un IRR para Ca de Endometrio significativo de 1.88, mientras que el grupo que inició Tibolona mostró un IRR menor y significativo de 1.68. Es difícil interpretar la asociación causal TRH – Ca endometrio y se podría especular si al haber estado expuesto previamente a TRH prepararía al Endometrio para un Ca y confundiría a la tibolona como asociada al Ca de Endometrio.Por otra parte cuando el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio sin tener en cuenta la exposición a TRH en el pasado ,el IRR para Ca de Endometrio fue de 1.65( IC 95% : 0.96,2.83) no significativo.
La exposición a Tibolona contaminada con TRH en el pasado o en el presente dentro del estudio, hace difícil la interpretación para establecer una verdadera asociación. Por otra parte los datos de IRR significativos no son de ninguna manera devastadores, pues el IC 95% está ligeramente por encima de 1, por el contrario son frágiles. A la luz de estos resultados no se puede saber si existe un efecto sinérgico o antagónico hacia el Ca de endometrio.
Para agregar elementos de juicio a esta discusión, pongamos en contexto los diferentes hallazgos y caracteristicas de este estudio con los principios de Causalidad:
▼ Temporalidad :Significa que la Causa precede al Efecto. Exposición previa a TRH/Tibolona y luego la aparición del Ca de Endometrio. Esta sería la secuencia normal, pero partiendo de la base que las pacientes no tenían un Ca de Endometrio antes de ser expuestas. ( Al parecer las pacientes no tenían una Biopsia de Endometrio previa a la iniciación de la TRH).
▼Fuerza o magnitud : Se refiere a un Riesgo relativo amplio ( >3): Los datos significativos del estudio mostraron IRR de 1.83 a 1.88 con IC 95% 1.18 y 1.19 a 2.82 a 2.98.
▼Dosis - Respuesta: Significa que las exposiciones mayores a la causa se asocian con mayor tasa de la Enfermedad.
En este estudio no sería aplicable este principio por las múltiples mezclas que recibieron los pacientes. Los autores muestran un Índice de Tiempo de exposición a Tibolona de 6 a 24 meses en relación al Ca de Endometrio medido retrospectivamente, pero en las circunstancias mencionadas anteriormente. Por otra parte el periodo de latencia de una Ca de Endometrio no es bien conocido y se cree que varía entre 1 y 15 años.
▼ Reversibilidad: Significa disminución de la exposición asociada con unas menores tasas de la enfermedad. No sería aplicable en este estudio.
▼Consistencia: Se refiere a la observación repetida por diferentes personas, en lugares, circunstancias y momentos distintos. Este es de los pocos estudios que han descrito los resultados mencionados.
Volker y col. Climateric 4:203,2001 en un estudio multicéntrico en 150 mujeres alemanas posmenopáusicas sometidas a Tibolona durante 24 meses, encontraron que en el 92% de las mujeres el endometrio permaneció atrófico durante todo ese tiempo. Solo hubo 1 caso de Hiperplasia Simple, que es lo usualmente hallado en otros estudios en los grupos placebo.
Wender y col. Menopause, 11:423,2.004 efectuaron un experimento Clinico controlado y aleatorizado en 40 pacientes menopáusicas. Ellos compararon los efectos de la Tibolona vs placebo sobre el endometrio con seguimiento a 2 años. Utilizaron la Ecografía transvaginal,la Histeroscopia y la Biopsia Endometrial como instrumentos de medición del endometrio. Los hallazgos histológicos mostraron endometrio atrófico, hipotrófico y sólo en 1 caso, con proliferación leve.
▼ Plausilidad Biológica : Se refiere a si los conocimientos básicos y biológicos del momento harían sentido con los resultados. La Tibolona es un corticosteroide sintético que en el endometrio es metabolizada por la enzima 17Beta-hidroxieseroide dehidrogenasa/isomerasa a un metabolito Delta-4 con alta potencia progestacional y virtualmente carece de actividad estrogénica. El efecto estrogénico de la Tibolona sobre el endometrio es similar a la de la TRH continua y combinada, con relación al adelgazamiento endometrial. Proliferación endometrial se ha observado en el 10% de las usuarias en tratamientos continuos hasta de 5 años(Genazzani AR, Maturitas 13: 243,1.991).
Los resultados del estudio estarían en contra de estas evidencias básicas.
▼ Especificidad : Una causa conduce a un efecto. No seria muy aplicable al estudio, puesto que para desarrollar un cáncer de endometrio existen múltiples factores de riesgo. Por otra parte la exposición del endometrio de esas mujeres estuvo a cargo de muchas mezclas
▼Analogía: Se refiere a una relación causa-efecto ya establecida para una exposición o enfermedad similar.
Por ejemplo la administración TRH con estrógenos solos en pacientes con útero intacto aumenta el riesgo de Hiperplasia y Ca de Endometrio. La Tibolona por su conocido mecanismo de acción se administra sola. Sin embargo los hallazgos del estudio cuestionan esa seguridad a través de sus resultados.
En general la Analogía constituye una evidencia débil de causalidad.
Con relación al Desenlace del estudio, en este caso el Ca de Endometrio, no se estableció cuáles de ellos eran Hormonodependientes y cuáles no. Esto lógicamente cuestiona la fuerza de magnitud de la asociación.
Por otra parte, de los 43 casos de Ca de endometrio asociados a Tibolona, 28 habían utilizado otra TRH y esto de nuevo debilita la asociación entre Tibolona y Ca de endometrio.
Finalmente, cuando se refiere a un OR o RRI o RR, se utilizan dependiendo del diseño del estudio. En este caso que se trata de un estudio Observacional Analítico de Casos y Controles, se utiliza el OR o Riesgo Relativo Indirecto (RRI) y se expresaría en palabras de la siguiente forma :
● OR : 1.83 (IC 95%; 1.19,2.82) : Es 1.83 veces más probable haber estado expuesto a la Tibolona si se tiene Ca de Endometrio que si no se tiene.
● RR : 1.83 (En un Experimento Clínico) se expresaría así :
El Ca de Endometrio es 1.83 veces mas frecuente en Usuarias de Tibolona que en no Usuarias.
Para terminar, el lector ya tiene algunos elementos de juicio para sacar sus conclusiones.
“ Nadie posee la Verdad Absoluta . Cada uno de nosotros poseemos un retazo de esa verdad. Por eso para sacar conclusiones, debemos aportar nuestra verdad para obtener una Verdad por Consenso, ya que la Verdad es un concepto social”
Endometrial Cancer—Surprising Reports
Summary: Two reports indicate an increased risk of endometrial cancer associated with two unlikely drugs: clomiphene and tibolone.
Epidemiologists at the National Cancer Institute organized and conducted a retrospective cohort study, recruiting patients treated between 1965 and 1988 from endocrine and infertility practices in 5 academic centers. Data on patient characteristics were collected by questionnaires returned by 5,597 patients from a total of 8,431 originally identified. Clinical information on uterine cancers was obtained from medical records and cancer registries in addition to the questionnaires. 39% of the subjects (a total of 3,280) had been treated with clomiphene. Uterine cancers (a total of 39 cases) were tested by statistical analysis for an association with clomiphene treatment. Of the 39 women, the histologic diagnosis could be identified only in 23 (19 adenocarcinoma, 1 clear cell, 1 papillary, 1 papillary serous, 1 unknown). The authors concluded that clomiphene may increase the risk of uterine cancer, with a higher risk associated with higher doses.1
The U.K. Million Women Study reported follow-up data on 716,738 postmenopausal women who used daily, combined estrogen-progestin (22%), sequential estrogen-progestin (45%), estrogen only (4%), and tibolone (9%).2 The reported results represent an average of 3.4 years of follow-up. The Study data were recorded from questionnaires returned prior to the mammography and the women were followed with another questionnaire 2–3 years after recruitment to determine cancer incidence and death. During the follow-up period, there were 1,320 cases of invasive endometrial cancer. Not surprising, the risk of endometrial cancer was reduced with the use of continuous, combined estrogen-progestin, but surprisingly, increased with the use of tibolone. The use of sequential estrogen-progestin neither increased nor decreased risk, and estrogen-only had an increased risk of 1.45 (1.02-2.06) The adverse effects of tibolone and estrogen-only were greatest in thin women and the beneficial effect of combined estrogen-progestin was greatest in obese women. In fact, in women who were not overweight, daily estrogen-progestin use did not change the risk compared with never users. The results were adjusted for multiple factors, including age, parity, oral contraceptive use, alcohol consumption, and BMI.
Treatment Cases Relative Risk Confidence Interval
Continuous Estrogen-Progestin 73 0.71 (0.56-0.90)
Tibolone 86 1.79 (1.43-2.25)
CLINICAL COMMENT BY LEON SPEROFF, MD: The Clomiphene Study
Even though respected colleagues of mine are co-authors of this report and Louise Brinton, the senior author, has a long track record in epidemiology, the publication of this paper in a respected journal of epidemiology boggles my mind. I suppose the motivation for the authors’ interest can be traced to the similar chemical structure and biologic actions of tamoxifen and clomiphene. But exposure to clomiphene for 5 days monthly for less than one year is very different than daily treatment for several years with tamoxifen at a dose double what is used in Japan to induce ovulation.
The actual number of uterine cancers in clomiphene users that was recorded was 19. This was compared to 8.9 cases, the number expected in the general population in the United States, giving a risk ratio of 2.14 with a confidence interval of 1.3–3.3. Six cases with clomiphene at a total dose less than 900 mg gave a risk ratio of 1.91 that was not statistically significant, and 13 cases with a dose greater than 900 mg provided a ratio of 2.26 with a confidence interval of 1.2–3.9. Overall, infertile patients had an increased risk of uterine cancer: ratio of 1.56 (1.1–2.1). The authors obviously base their overall conclusion on the comparison between the clomiphene users and the general population. We learned from the studies on the risk of ovarian cancer associated with ovulation-inducing drugs, that this is an inappropriate comparison.3 Infertile women are not the same as women in the general population; these are two different populations, with different characteristics. Even comparing users and nonusers of clomiphene in infertile patients does not achieve the goal of matching the two groups. Users of clomiphene will be mostly anovulatory women (many with insulin resistance) with the remainder being women with unexplained infertility. Nonusers will represent all other diagnoses of infertility, a varied group that would fail to match the personal and hormonal characteristics of the user group. An accurate assessment requires a randomized, placebo-controlled trial in a uniform population of anovulatory women, a study that is unlikely ever to be performed.
When the authors compared clomiphene users to never users, not a single analysis indicated a statistically significant increase in risk, including the assessment of dose and number of cycles of exposure. This didn’t prevent the authors from concluding that their study demonstrated a dose-response effect.
When the authors analyzed various risk factors for uterine cancer, they found the expected association with the use of estrogen-only postmenopausal hormone therapy and with obesity, but no reduction was associated with the use of oral contraceptives, a well-documented benefit of oral contraceptive use that lasts for at least 20 years after discontinuation. The failure to find this benefit of oral contraceptives seriously questions the veracity of the study.
The authors adjusted their analyses for anovulation, obesity, and nulligravidy, and concluded that these factors had little effect on the risk estimate, suggesting an independent effect of clomiphene. This is not surprising since the effect of clomiphene analyzed in their infertile population never achieved a statistically significant increase anyway.
In the discussion, the authors emphasize that clomiphene treatment was associated with the highest risk in women who first used clomiphene 20 or more years ago. They argue that this significant latency effect suggests that clomiphene initiates carcinogenesis and that this is consistent with the fact that uterine cancer is a slow growing tumor. But in fact, the latent period for endometrial cancer is closer to 5 years; exposure for only one year to postmenopausal unopposed estrogen increases the risk of cancer; and when atypia is present, 20–25% of cases progress to carcinoma within a year.4, 5 It makes more sense to me that factors in the 20 years since treatment with clomiphene are more important in these results than the treatment.
This report demonstrates the harm that can be produced by overanalysizing data based on a small number of cases. The authors conclude in their discussion that it is likely that “clomiphene increases uterine cancer risk simply by indirectly increasing estrogen levels during the first half of the menstrual cycle.” However, in the majority of cases, clomiphene treatment is followed by ovulation with its progesterone-induced inhibition of endometrial growth. Clinicians should not be impressed with this study of a small number of cases that was hampered by a large percentage of subjects that could not be traced, refused participation, or did not complete a questionnaire.
The Million Women Study
To refresh your memory, the Million Women Study recruited women between 1996 and 2001 from those invited by the U.K. National Health Service Breast Screening Programme to have screening mammography every 3 years, and about 45% had used postmenopausal hormone therapy. The many flaws in the Million Women Study were listed in various articles and letters to the editor after the publication of the breast cancer results.6 For example, the Million Women Study collaborators like to point out that “Self-reported information at recruitment showed 97% agreement with prescription records for the type of HRT currently used, and 95% agreement with self-reported information. . .”2 These are impressive percentages, but I have reviewed their report, and I discovered that only 527 of the nearly million women had their records evaluated.7
The accompanying editorial is written by a team from the National Cancer Institute, headed by Louis Brinton, the senior author of the clomiphene results reviewed above, and offers no criticisms of the Million Women Study. The editorial refers to another report that suggested an increased risk of endometrial cancer associated with long-term use of continuous, combined estrogen-progestin treatment. This was a case-control study that found a doubling of risk associated with a regimen that used 2.5 mg medroxyprogesterone acetate daily, a finding that was based on 18 cases.8 At the same time, we know that randomized clinical trials have found no hyperplasia associated with lower doses for as long as 2 and 3 years.9
A major reason the tibolone results with endometrial cancer are surprising is the biologic implausibility. The predominant if not exclusive tibolone metabolite produced within the endometrium, is the D-4 isomer, which binds to the progesterone receptor and protects the endometrium from the agonist effects of the two estrogenic metabolites.10-14 The authors speculate that it is possible that some women are deficient in this important local enzyme activity. It should be emphasized that there is no evidence to support such variability among women. Furthermore, a protective effect on the endometrium has been documented in monkey experiments and in long-term (up to 8 years) human studies.12, 13, 15-20 In the major U.S. clinical trial, 3 cases of endometrial cancer were observed, but in each case, pre-existing carcinoma was later detected when the initial biopsy samples were more extensively examined.21 In the Organon database of 4,269 women who participated in phase III and phase IV clinical trials, there were two cases of endometrial cancer in the tibolone-treated women and two cases in the placebo group.22
Isolated cases of endometrial proliferation have been reported; for example, 4 of 150 women treated with 2.5 mg daily for two years.23 In a 5-year follow-up, 47 of 434 women experienced bleeding, and of these 11 had endometrial polyps, 2 had fibroids, but there were 2 with simple hyperplasia and 2 with endometrial ca-in-situ.24
Abnormal endometrium is more frequently encountered in patients on combination estrogen-progestin when the patients have previously been treated for a period of time with unopposed estrogen. Breakthrough bleeding or unscheduled bleeding in these patients requires endometrial surveillance because an increased risk for endometrial cancer persists beyond the period of exposure to unopposed estrogen, and it is unknown how effective the subsequent protective exposure to a progestin will be.25-27 It is prudent to assess the endometrium in these patients prior to changing from unopposed to combined therapy. Clinicians should maintain a highly anxious state of mind with patients who have been treated previously with unopposed estrogen. Is it possible that endometrial abnormalities in women using tibolone reflect previous exposure to unopposed estrogen?
The Million Women authors state that their results with tibolone are in “accord with findings from another U.K. study.” The U.K. case-control study found that tibolone users were more likely to develop endometrial cancer compared with users of estrogen-progestin products, based on 43 cases..28 But it is difficult in these studies to know whether the comparison groups are identical.
The Million Women Study had no significant variation in characteristics at recruitment, including BMI, socio-economic statis, alcohol consumption, and smoking, among the users of the various types of treatment. Despite this similarity, an important question has been raised: do the results with tibolone reflect preferential prescribing. Using the MediPlus primary care database in the U.K., a comparison of personal characteristics among women prescribed various forms of postmenopausal hormone therapy indicted that clinicians often prescribed tibolone to women at increased risks for breast and endometrial cancer.29 Women prescribed tibolone in the U.K. more often had chronic breast disease, a personal history of breast cancer, previous dysfunctional uterine bleeding , hypertension, and previous uterine operations. Most importantly, more women prescribed tibolone had a history of treatment with unopposed estrogen. These data argue strongly that preferential prescribing has occurred in the U.K., and this would affect observational studies like the Million Women cohort and the case-control reports noted above. A combined estrogen-progestin program will not totally prevent endometrial cancer.26 This underscores the standard clinical principle to investigate persistent vaginal bleeding in any postmenopausal women. Vigilance on the part of the clinician, however, will detect endometrial cancer at an early stage, a stage that can be treated with excellent results.
Conclusion
It is unlikely that clomiphene treatment increases the risk of endometrial cancer. A large body of evidence suggests that tibolone protects the endometrium against excessive growth. Endometrial safety results with the use of tibolone in randomized clinical trials will soon be available. The studies reviewed above should not change current prescribing practices.
REFERENCES
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11. Tang B, Markiewicz L, Kloosterboer HJ, Gurpide E. Human endometrial 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase can locally reduce intrinsic estrogenic/progestagenic activity ratios of a steroidal drug (Org OD 14). J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45:345-51.
12. Punnonen R, Liukko P, Cortes-Prieto J, et al. Multicentre study of effects of Org OD14 on endometrium, vaginal cytology and cervical mucus in postmenopausal and oophorectomized women. Maturitas 1984;5:281-286.
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23. Völker W, Coelingh Bennink HJT, Helmond FA. Effects of tibolone on the endometrium. Climacteric 2001;4:203-208.
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27. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997;349:458-61.
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29. Velthuis-te Wierik EJM, Hendricks PT, Boerstoel-Streefland M. Clinical background of women prescribed tibolone or combined estrogen + progestogen therapies: a UK MediPlusۚ study. Climacteric 2004;7:197-209.
► Sesgos de Apariamiento
Hubo 2 sets de 6 controles cada uno por cada Caso, que equivale a 12 controles por Caso. Esto podría conducir a “sobreapariamiento” de los grupos que lleva a la disminución o perdida de la opción de detectar diferencias, si las hay. También puede significar el incremento de sesgos y reducción de la eficiencia del estudio.
En general, en los estudios se recomienda el apariamiento si el factor de confusión es un factor de riesgo muy grande para la enfermedad (OR>7) ; si la exposición es muy rara o si la muestra es muy pequeña.(Este estudio cumple esas condiciones?)
► Sesgos de Mala Clasificación
Aunque las pacientes que recibieron TRH fueron clasificadas en 4 grupos, el estudio no menciona las mezclas orales o cutáneas que ellas recibieron. Inclusive dentro de los grupos hubo cambios de tratamiento. Esto hace que no haya una exposición única a un solo producto y un tiempo de exposición diferente individualmente. Los resultados de esta forma son difíciles de interpretar y atentan contra la relación de causalidad
► Sesgos de Selección y Asignación
Existe una lista de factores de Riesgo para el Ca de Endometrio, como el uso de estrógenos solos, tabaquismo, uso de tamoxifeno, diabetes, hipertensión, obesidad, PCO, colelitiasis, historia familiar, nuliparidad, menopausia temprana etc. Como este no es un experimento clínico, la asignación de casos y controles no es tan aleatoria y por lo tanto no se pueden balancear los factores de confusión que podría tener peso sobre uno u otro grupo para el Ca de Endometrio, además de la exposición a la TRH .Los autores muestran un cuadro de distribución de los Factores de Riesgo para Ca de Endometrio y el numero total de casos de cáncer para cada grupo con sus respectivos OR. Lo que a uno le gustaría ver con relación a la Tibolona que es el medicamento que esta en el podio de los acusados es: Qué otros factores de riesgo estaban acompañando a los pacientes de Tibolona y cómo esos factores de riesgo estaban distribuídos en los 4 grupos de TRH analizados? Seguramente el número de casos de Ca de Endometrio en cada grupo de riesgo no es lo suficientemente grande como para hacer un análisis estratificado.
Cuando los autores hacn el análisis de los 4 grupos de TRH teniendo en cuenta el uso de THR en el pasado(antes de entrar al estudio) el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio mostró un IRR para Ca de Endometrio significativo de 1.88, mientras que el grupo que inició Tibolona mostró un IRR menor y significativo de 1.68. Es difícil interpretar la asociación causal TRH – Ca endometrio y se podría especular si al haber estado expuesto previamente a TRH prepararía al Endometrio para un Ca y confundiría a la tibolona como asociada al Ca de Endometrio.Por otra parte cuando el grupo que cambió de TRH a Tibolona dentro del estudio sin tener en cuenta la exposición a TRH en el pasado ,el IRR para Ca de Endometrio fue de 1.65( IC 95% : 0.96,2.83) no significativo.
La exposición a Tibolona contaminada con TRH en el pasado o en el presente dentro del estudio, hace difícil la interpretación para establecer una verdadera asociación. Por otra parte los datos de IRR significativos no son de ninguna manera devastadores, pues el IC 95% está ligeramente por encima de 1, por el contrario son frágiles. A la luz de estos resultados no se puede saber si existe un efecto sinérgico o antagónico hacia el Ca de endometrio.
Para agregar elementos de juicio a esta discusión, pongamos en contexto los diferentes hallazgos y caracteristicas de este estudio con los principios de Causalidad:
▼ Temporalidad :Significa que la Causa precede al Efecto. Exposición previa a TRH/Tibolona y luego la aparición del Ca de Endometrio. Esta sería la secuencia normal, pero partiendo de la base que las pacientes no tenían un Ca de Endometrio antes de ser expuestas. ( Al parecer las pacientes no tenían una Biopsia de Endometrio previa a la iniciación de la TRH).
▼Fuerza o magnitud : Se refiere a un Riesgo relativo amplio ( >3): Los datos significativos del estudio mostraron IRR de 1.83 a 1.88 con IC 95% 1.18 y 1.19 a 2.82 a 2.98.
▼Dosis - Respuesta: Significa que las exposiciones mayores a la causa se asocian con mayor tasa de la Enfermedad.
En este estudio no sería aplicable este principio por las múltiples mezclas que recibieron los pacientes. Los autores muestran un Índice de Tiempo de exposición a Tibolona de 6 a 24 meses en relación al Ca de Endometrio medido retrospectivamente, pero en las circunstancias mencionadas anteriormente. Por otra parte el periodo de latencia de una Ca de Endometrio no es bien conocido y se cree que varía entre 1 y 15 años.
▼ Reversibilidad: Significa disminución de la exposición asociada con unas menores tasas de la enfermedad. No sería aplicable en este estudio.
▼Consistencia: Se refiere a la observación repetida por diferentes personas, en lugares, circunstancias y momentos distintos. Este es de los pocos estudios que han descrito los resultados mencionados.
Volker y col. Climateric 4:203,2001 en un estudio multicéntrico en 150 mujeres alemanas posmenopáusicas sometidas a Tibolona durante 24 meses, encontraron que en el 92% de las mujeres el endometrio permaneció atrófico durante todo ese tiempo. Solo hubo 1 caso de Hiperplasia Simple, que es lo usualmente hallado en otros estudios en los grupos placebo.
Wender y col. Menopause, 11:423,2.004 efectuaron un experimento Clinico controlado y aleatorizado en 40 pacientes menopáusicas. Ellos compararon los efectos de la Tibolona vs placebo sobre el endometrio con seguimiento a 2 años. Utilizaron la Ecografía transvaginal,la Histeroscopia y la Biopsia Endometrial como instrumentos de medición del endometrio. Los hallazgos histológicos mostraron endometrio atrófico, hipotrófico y sólo en 1 caso, con proliferación leve.
▼ Plausilidad Biológica : Se refiere a si los conocimientos básicos y biológicos del momento harían sentido con los resultados. La Tibolona es un corticosteroide sintético que en el endometrio es metabolizada por la enzima 17Beta-hidroxieseroide dehidrogenasa/isomerasa a un metabolito Delta-4 con alta potencia progestacional y virtualmente carece de actividad estrogénica. El efecto estrogénico de la Tibolona sobre el endometrio es similar a la de la TRH continua y combinada, con relación al adelgazamiento endometrial. Proliferación endometrial se ha observado en el 10% de las usuarias en tratamientos continuos hasta de 5 años(Genazzani AR, Maturitas 13: 243,1.991).
Los resultados del estudio estarían en contra de estas evidencias básicas.
▼ Especificidad : Una causa conduce a un efecto. No seria muy aplicable al estudio, puesto que para desarrollar un cáncer de endometrio existen múltiples factores de riesgo. Por otra parte la exposición del endometrio de esas mujeres estuvo a cargo de muchas mezclas
▼Analogía: Se refiere a una relación causa-efecto ya establecida para una exposición o enfermedad similar.
Por ejemplo la administración TRH con estrógenos solos en pacientes con útero intacto aumenta el riesgo de Hiperplasia y Ca de Endometrio. La Tibolona por su conocido mecanismo de acción se administra sola. Sin embargo los hallazgos del estudio cuestionan esa seguridad a través de sus resultados.
En general la Analogía constituye una evidencia débil de causalidad.
Con relación al Desenlace del estudio, en este caso el Ca de Endometrio, no se estableció cuáles de ellos eran Hormonodependientes y cuáles no. Esto lógicamente cuestiona la fuerza de magnitud de la asociación.
Por otra parte, de los 43 casos de Ca de endometrio asociados a Tibolona, 28 habían utilizado otra TRH y esto de nuevo debilita la asociación entre Tibolona y Ca de endometrio.
Finalmente, cuando se refiere a un OR o RRI o RR, se utilizan dependiendo del diseño del estudio. En este caso que se trata de un estudio Observacional Analítico de Casos y Controles, se utiliza el OR o Riesgo Relativo Indirecto (RRI) y se expresaría en palabras de la siguiente forma :
● OR : 1.83 (IC 95%; 1.19,2.82) : Es 1.83 veces más probable haber estado expuesto a la Tibolona si se tiene Ca de Endometrio que si no se tiene.
● RR : 1.83 (En un Experimento Clínico) se expresaría así :
El Ca de Endometrio es 1.83 veces mas frecuente en Usuarias de Tibolona que en no Usuarias.
Para terminar, el lector ya tiene algunos elementos de juicio para sacar sus conclusiones.
“ Nadie posee la Verdad Absoluta . Cada uno de nosotros poseemos un retazo de esa verdad. Por eso para sacar conclusiones, debemos aportar nuestra verdad para obtener una Verdad por Consenso, ya que la Verdad es un concepto social”
Endometrial Cancer—Surprising Reports
Summary: Two reports indicate an increased risk of endometrial cancer associated with two unlikely drugs: clomiphene and tibolone.
Epidemiologists at the National Cancer Institute organized and conducted a retrospective cohort study, recruiting patients treated between 1965 and 1988 from endocrine and infertility practices in 5 academic centers. Data on patient characteristics were collected by questionnaires returned by 5,597 patients from a total of 8,431 originally identified. Clinical information on uterine cancers was obtained from medical records and cancer registries in addition to the questionnaires. 39% of the subjects (a total of 3,280) had been treated with clomiphene. Uterine cancers (a total of 39 cases) were tested by statistical analysis for an association with clomiphene treatment. Of the 39 women, the histologic diagnosis could be identified only in 23 (19 adenocarcinoma, 1 clear cell, 1 papillary, 1 papillary serous, 1 unknown). The authors concluded that clomiphene may increase the risk of uterine cancer, with a higher risk associated with higher doses.1
The U.K. Million Women Study reported follow-up data on 716,738 postmenopausal women who used daily, combined estrogen-progestin (22%), sequential estrogen-progestin (45%), estrogen only (4%), and tibolone (9%).2 The reported results represent an average of 3.4 years of follow-up. The Study data were recorded from questionnaires returned prior to the mammography and the women were followed with another questionnaire 2–3 years after recruitment to determine cancer incidence and death. During the follow-up period, there were 1,320 cases of invasive endometrial cancer. Not surprising, the risk of endometrial cancer was reduced with the use of continuous, combined estrogen-progestin, but surprisingly, increased with the use of tibolone. The use of sequential estrogen-progestin neither increased nor decreased risk, and estrogen-only had an increased risk of 1.45 (1.02-2.06) The adverse effects of tibolone and estrogen-only were greatest in thin women and the beneficial effect of combined estrogen-progestin was greatest in obese women. In fact, in women who were not overweight, daily estrogen-progestin use did not change the risk compared with never users. The results were adjusted for multiple factors, including age, parity, oral contraceptive use, alcohol consumption, and BMI.
Treatment Cases Relative Risk Confidence Interval
Continuous Estrogen-Progestin 73 0.71 (0.56-0.90)
Tibolone 86 1.79 (1.43-2.25)
CLINICAL COMMENT BY LEON SPEROFF, MD: The Clomiphene Study
Even though respected colleagues of mine are co-authors of this report and Louise Brinton, the senior author, has a long track record in epidemiology, the publication of this paper in a respected journal of epidemiology boggles my mind. I suppose the motivation for the authors’ interest can be traced to the similar chemical structure and biologic actions of tamoxifen and clomiphene. But exposure to clomiphene for 5 days monthly for less than one year is very different than daily treatment for several years with tamoxifen at a dose double what is used in Japan to induce ovulation.
The actual number of uterine cancers in clomiphene users that was recorded was 19. This was compared to 8.9 cases, the number expected in the general population in the United States, giving a risk ratio of 2.14 with a confidence interval of 1.3–3.3. Six cases with clomiphene at a total dose less than 900 mg gave a risk ratio of 1.91 that was not statistically significant, and 13 cases with a dose greater than 900 mg provided a ratio of 2.26 with a confidence interval of 1.2–3.9. Overall, infertile patients had an increased risk of uterine cancer: ratio of 1.56 (1.1–2.1). The authors obviously base their overall conclusion on the comparison between the clomiphene users and the general population. We learned from the studies on the risk of ovarian cancer associated with ovulation-inducing drugs, that this is an inappropriate comparison.3 Infertile women are not the same as women in the general population; these are two different populations, with different characteristics. Even comparing users and nonusers of clomiphene in infertile patients does not achieve the goal of matching the two groups. Users of clomiphene will be mostly anovulatory women (many with insulin resistance) with the remainder being women with unexplained infertility. Nonusers will represent all other diagnoses of infertility, a varied group that would fail to match the personal and hormonal characteristics of the user group. An accurate assessment requires a randomized, placebo-controlled trial in a uniform population of anovulatory women, a study that is unlikely ever to be performed.
When the authors compared clomiphene users to never users, not a single analysis indicated a statistically significant increase in risk, including the assessment of dose and number of cycles of exposure. This didn’t prevent the authors from concluding that their study demonstrated a dose-response effect.
When the authors analyzed various risk factors for uterine cancer, they found the expected association with the use of estrogen-only postmenopausal hormone therapy and with obesity, but no reduction was associated with the use of oral contraceptives, a well-documented benefit of oral contraceptive use that lasts for at least 20 years after discontinuation. The failure to find this benefit of oral contraceptives seriously questions the veracity of the study.
The authors adjusted their analyses for anovulation, obesity, and nulligravidy, and concluded that these factors had little effect on the risk estimate, suggesting an independent effect of clomiphene. This is not surprising since the effect of clomiphene analyzed in their infertile population never achieved a statistically significant increase anyway.
In the discussion, the authors emphasize that clomiphene treatment was associated with the highest risk in women who first used clomiphene 20 or more years ago. They argue that this significant latency effect suggests that clomiphene initiates carcinogenesis and that this is consistent with the fact that uterine cancer is a slow growing tumor. But in fact, the latent period for endometrial cancer is closer to 5 years; exposure for only one year to postmenopausal unopposed estrogen increases the risk of cancer; and when atypia is present, 20–25% of cases progress to carcinoma within a year.4, 5 It makes more sense to me that factors in the 20 years since treatment with clomiphene are more important in these results than the treatment.
This report demonstrates the harm that can be produced by overanalysizing data based on a small number of cases. The authors conclude in their discussion that it is likely that “clomiphene increases uterine cancer risk simply by indirectly increasing estrogen levels during the first half of the menstrual cycle.” However, in the majority of cases, clomiphene treatment is followed by ovulation with its progesterone-induced inhibition of endometrial growth. Clinicians should not be impressed with this study of a small number of cases that was hampered by a large percentage of subjects that could not be traced, refused participation, or did not complete a questionnaire.
The Million Women Study
To refresh your memory, the Million Women Study recruited women between 1996 and 2001 from those invited by the U.K. National Health Service Breast Screening Programme to have screening mammography every 3 years, and about 45% had used postmenopausal hormone therapy. The many flaws in the Million Women Study were listed in various articles and letters to the editor after the publication of the breast cancer results.6 For example, the Million Women Study collaborators like to point out that “Self-reported information at recruitment showed 97% agreement with prescription records for the type of HRT currently used, and 95% agreement with self-reported information. . .”2 These are impressive percentages, but I have reviewed their report, and I discovered that only 527 of the nearly million women had their records evaluated.7
The accompanying editorial is written by a team from the National Cancer Institute, headed by Louis Brinton, the senior author of the clomiphene results reviewed above, and offers no criticisms of the Million Women Study. The editorial refers to another report that suggested an increased risk of endometrial cancer associated with long-term use of continuous, combined estrogen-progestin treatment. This was a case-control study that found a doubling of risk associated with a regimen that used 2.5 mg medroxyprogesterone acetate daily, a finding that was based on 18 cases.8 At the same time, we know that randomized clinical trials have found no hyperplasia associated with lower doses for as long as 2 and 3 years.9
A major reason the tibolone results with endometrial cancer are surprising is the biologic implausibility. The predominant if not exclusive tibolone metabolite produced within the endometrium, is the D-4 isomer, which binds to the progesterone receptor and protects the endometrium from the agonist effects of the two estrogenic metabolites.10-14 The authors speculate that it is possible that some women are deficient in this important local enzyme activity. It should be emphasized that there is no evidence to support such variability among women. Furthermore, a protective effect on the endometrium has been documented in monkey experiments and in long-term (up to 8 years) human studies.12, 13, 15-20 In the major U.S. clinical trial, 3 cases of endometrial cancer were observed, but in each case, pre-existing carcinoma was later detected when the initial biopsy samples were more extensively examined.21 In the Organon database of 4,269 women who participated in phase III and phase IV clinical trials, there were two cases of endometrial cancer in the tibolone-treated women and two cases in the placebo group.22
Isolated cases of endometrial proliferation have been reported; for example, 4 of 150 women treated with 2.5 mg daily for two years.23 In a 5-year follow-up, 47 of 434 women experienced bleeding, and of these 11 had endometrial polyps, 2 had fibroids, but there were 2 with simple hyperplasia and 2 with endometrial ca-in-situ.24
Abnormal endometrium is more frequently encountered in patients on combination estrogen-progestin when the patients have previously been treated for a period of time with unopposed estrogen. Breakthrough bleeding or unscheduled bleeding in these patients requires endometrial surveillance because an increased risk for endometrial cancer persists beyond the period of exposure to unopposed estrogen, and it is unknown how effective the subsequent protective exposure to a progestin will be.25-27 It is prudent to assess the endometrium in these patients prior to changing from unopposed to combined therapy. Clinicians should maintain a highly anxious state of mind with patients who have been treated previously with unopposed estrogen. Is it possible that endometrial abnormalities in women using tibolone reflect previous exposure to unopposed estrogen?
The Million Women authors state that their results with tibolone are in “accord with findings from another U.K. study.” The U.K. case-control study found that tibolone users were more likely to develop endometrial cancer compared with users of estrogen-progestin products, based on 43 cases..28 But it is difficult in these studies to know whether the comparison groups are identical.
The Million Women Study had no significant variation in characteristics at recruitment, including BMI, socio-economic statis, alcohol consumption, and smoking, among the users of the various types of treatment. Despite this similarity, an important question has been raised: do the results with tibolone reflect preferential prescribing. Using the MediPlus primary care database in the U.K., a comparison of personal characteristics among women prescribed various forms of postmenopausal hormone therapy indicted that clinicians often prescribed tibolone to women at increased risks for breast and endometrial cancer.29 Women prescribed tibolone in the U.K. more often had chronic breast disease, a personal history of breast cancer, previous dysfunctional uterine bleeding , hypertension, and previous uterine operations. Most importantly, more women prescribed tibolone had a history of treatment with unopposed estrogen. These data argue strongly that preferential prescribing has occurred in the U.K., and this would affect observational studies like the Million Women cohort and the case-control reports noted above. A combined estrogen-progestin program will not totally prevent endometrial cancer.26 This underscores the standard clinical principle to investigate persistent vaginal bleeding in any postmenopausal women. Vigilance on the part of the clinician, however, will detect endometrial cancer at an early stage, a stage that can be treated with excellent results.
Conclusion
It is unlikely that clomiphene treatment increases the risk of endometrial cancer. A large body of evidence suggests that tibolone protects the endometrium against excessive growth. Endometrial safety results with the use of tibolone in randomized clinical trials will soon be available. The studies reviewed above should not change current prescribing practices.
REFERENCES
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29. Velthuis-te Wierik EJM, Hendricks PT, Boerstoel-Streefland M. Clinical background of women prescribed tibolone or combined estrogen + progestogen therapies: a UK MediPlusۚ study. Climacteric 2004;7:197-209.
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Tuesday, April 26, 2005
Manejo de los Síntomas Relacionados con la Menopausia
Manejo de los Síntomas Relacionados con la Menopausia
- Conferencia de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. –
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes
Avenida 9 117-20 Cons. 326
Bogotá D.C. 10 – Colombia – Sur América
Teléfono: 571/ 215 23 00 – Celular: 57/ 300 215 97 42
e-mail: jaime.urdinola@ama.com.co
blogger: http://www.urdinolamenopausia.blogspot.com/
Resumen del Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Abril 27, 2005
Los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. realizaron en Washington D.C. desde el 21 al 23 de Marzo 2005, una conferencia denominada Manejo de los Síntomas Relacionados con la Menopausia.
Fue una conferencia de consenso, con una declaración al final sobre el estado de la ciencia, la cual fue encargada para su elaboración a un grupo independiente de profesionales de la salud y de representantes públicos, para que la hicieran con base en una revisión sistemática de la literatura bajo contrato con la Agencia para Investigación en el Cuidado de la Salud y de la Calidad, basándose también en las presentaciones de investigadores que se encontraban
trabajando en áreas relevantes a los cuestionamientos de la conferencia durante 2 días de sesiones públicas, en las
preguntas y declaraciones de las personas que atendieron la conferencia y participaron durante los periodos de la discusión abierta y de las deliberaciones cerradas del “panel” al final del día 2 y durante el tercer día de la conferencia. La declaración es independiente de los Institutos Nacionales de Salud o del gobierno de los EE.UU. y no es una declaración de la política de las mismas instituciones o del gobierno federal.
Considero que la conferencia demuestra el interés existente por parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., en contribuir a resolver el problema de las mujeres en edad de menopausia, quienes después de la publicación de los resultados iniciales de la WHI ( Women’s Health Initiative o Iniciativa de la Salud Femenina ) en Julio 2002, no cuentan con una terapia efectiva y aceptada por las partes interesadas y comprometidas en la solución del problema%, tanto médicos como pacientes.
El borrador del manuscrito lo encuentran en la siguiente dirección electrónica :
http://consensus.nih.gov/ta/025/025MenopauseINTROpostconf.htm
La introducción enfatiza el carácter natural del proceso de la menopausia a medida que la mujer envejece. Reconoce que muchas mujeres pueden pasar a través de la etapa de la transición menopáusica experimentando pocos o ningún síntoma, mientras que otras presentarán síntomas significativos o peor aún, síntomas incapacitantes.
Define la menopausia como la cesación permanente de los períodos menstruales que ocurren en forma natural, o la que es inducida por cirugía, quimioterapia o radiación. Se reconoce a la menopausia natural a la que se presenta después de 12 meses sin períodos menstruales. Los cambios hormonales durante la transición menopáusica se extenderán durante varios años.
A continuación las 3 categorías del envejecimiento reproductivo definidas en el taller respectivo
( STRAW ) en el año 2001.
La etapa reproductiva va desde la menarquia ( primer período menstrual ) hasta cuando los ciclos llegan a ser variables, que es cuando comienza la perimenopausia. Esta esta constituida por el tiempo alrededor de la menopausia, cuando ocurren los cambios endocrinos y en el ciclo menstrual., incluyendo los primeros 12 meses en que no se presentan períodos menstruales. La postmenopausia se presenta ya desde el último período menstrual, sobreponiéndose con la perimenopausia durante 12 meses. Y la transición menopáusica la consideran como el tiempo existente entre la parte final de la etapa reproductiva y la postmenopausia.
El reporte intenta también contestar 5 preguntas o temas de actualidad.
1. Cuál es la evidencia existente, para considerar que los síntomas que más frecuentemente refieren las mujeres de edad madura, son atribuíbles al envejecimiento del ovario y a la senescencia ?
Las mujeres envejecen a medida que ellas progresan desde la premenopausia a la postmenopausia. Por esta razón es difícil determinar cuales de los síntomas que aparecen durante este tiempo son debidos específicamente al envejecimiento ovárico y cuales son debidos al envejecimiento en general y/o a los cambios de vida experimentados normalmente durante la edad madura.
Síntomas vasomotores ( incluyendo las oleadas de calor y la sudoración nocturna )
Las oleadas de calor ( que son sensaciones súbitas de intenso calor, acompañadas de sudor y de una ruboración típica que dura de 5 a 10 minutos ) y la sudoración nocturna son los síntomas vasomotores informados como los que se presentan más frecuentemente en las mujeres perimenopáusicas.
Existe evidencia bastante fuerte a favor de que la menopausia sea la causa de los síntomas vasomotores.
Los síntomas vasomotores son muy raros antes que la mujer ingrese en la transición perimenopáusica, presentándose en un gran porcentaje de mujeres que se encuentran al final de esta. También ocurren con gran frecuencia y con gran severidad en mujeres jóvenes que presentan un comienzo súbito de la menopausia, debido a la extirpación quirúrgica de los ovarios o a condiciones médicas o a tratamientos que disminuyan la capacidad de los ovarios para producir las hormonas. Se encuentra evidencia adicional que apoye esta asociación, en un gran número de estudios clínicos de intervención, que son de buena calidad y que demuestran mejoría de los síntomas vasomotores con el tratamiento estrogénico.
Sequedad vaginal / Coito doloroso
La sequedad vaginal , que lleva a un coito doloroso ( dispareunia ), es una queja significativa de muchas mujeres en peri/ o en postmenopausia. En este caso, también es fuerte la evidencia de que la menopausia es la causa de la sequedad vaginal. A medida que transcurre la transición menopáusica, aumenta el numero de mujeres que presentan la sequedad vaginal, la cual persiste en forma indefinida. El aumento de la sequedad vaginal se correlaciona muy bien con el comienzo de la transición menopáusica. El examen microscópico de las células vaginales obtenidas en extendidos de mujeres menopáusicas que se quejan de sequedad vaginal, demuestra cambios consistentes con bajos niveles de estrógenos. Además, el tratamiento de la sequedad vaginal con estrógenos ( en forma vaginal o sistémica ) da como resultado el alivio de los síntomas en la mayoría de las mujeres, incluyendo la dispareunia asociada con la menopausia.
Trastornos del sueño
Los trastornos en el sueño son comunes a lo largo de la vida de una mujer, debido a múltiples razones. En el caso de la menopausia, la evidencia de causalidad es apenas moderada y aun no es claro, si las dificultades para el sueño se deben únicamente a los síntomas vasomotores.
Cambios en el humor
No existe evidencia que demuestre que los cambios ováricos asociados a la menopausia puedan ser causa de depresión, ansiedad y/o irritabilidad. Los antecedentes de depresión previa, de estrés durante la vida y los cambios en la salud pueden ser pronósticos importantes de cambios en el humor durante la edad madura.
Como existen muchas causas potenciales de los cambios en el humor y como existe una relativa alta proporción de mujeres que se quejan de más de uno de estos síntomas, es difícil establecer si la menopausia puede causar un pequeño aumento en la prevalencia de los cambios de humor durante los años de la perimenopausia.
A la vez, la evidencia de los estudios sobre el tratamiento con los estrógenos son ambivalentes, sólo con evidencia débil en la mejoría de la depresión o ansiedad en relación al placebo, en un grupo pequeño de mujeres con síntomas moderados o severos y en mujeres tratadas con estrógenos.
Trastornos cognitivos
La información que existe es insuficiente, para concluir que existe alguna relación entre la transición menopáusica y la dificultad en el pensamiento, los olvidos u otros disturbios cognitivos. Los estudios que hay son inadecuados para permitir separar los efectos del envejecimiento de los efectos de la menopausia.
Quejas somáticas
La mayoría de los estudios no demuestran una asociación entre la prevalencia de quejas somáticas, incluyendo el dolor de espalda, la sensación de cansancio o las articulaciones rígidas o dolorosas y el estado menopáusico.
Incontinencia urinaria
Los resultados de un numero pequeño de estudios también son ambivalentes, cuando se reporta acerca de la asociación entre el estado menopáusico y la incontinencia urinaria. Los resultados actuales son inadecuados para demostrar una relación de causalidad.
Problemas de hemorragia uterina
La transición menopáusica se asocia, por definición, con alteración en los ciclos menstruales.
Además, la menorragia o sea la hemorragia excesiva, es una queja frecuente en las mujeres perimenopáusicas.
Pero no existen estudios adecuados a largo plazo que examinen qué pasa con la menorragia durante la transición menopáusica. Cualquiera de estos estudios necesitará determinar la presencia / ausencia de miomas o de otras condiciones uterinas.
Disfunción sexual
Se puede identificar dos componentes de la disfunción sexual durante la transición menopáusica :
- dolor durante el coito o dispareunia, resultante de la atrofia o de la sequedad vaginal, como se anotó antes, así como - cambios en la líbido, en la excitación y en otros aspectos de la sexualidad. Los últimos cambios están fuertemente asociados con factores relacionados con la edad, tales como cambios en las relaciones interpersonales y con las condiciones socioeconómicas.
No se han podido establecer asociaciones causales con el estado menopáusico.
Disminución en la calidad de vida
La información actual no es adecuada para demostrar efectos positivos o negativos de la transición menopáusica, sobre la calidad de vida en una población general.
2. Cuándo aparecen los síntomas menopáusicos, durante cuánto tiempo persisten y con qué frecuencia y severidad, así como qué se conoce sobre los factores que los influencian ?
Historia natural de los síntomas de la menopausia
Los síntomas menopáusicos varían entre las mujeres durante cada etapa de la transición menopáusica y también son variables para cada mujer a través del tiempo, en la medida que ella pase a través de las diferentes etapas.
En los Estados Unidos como en Colombia, la mayoría de las mujeres experimentan la menopausia entre los 40 y los 58 años, aunque en los EE.UU. el promedio de la edad de la menopausia sea de 52 años y para Colombia de 48 años.
Entre los factores que se pueden asociarse con una menopausia temprana están el bajo peso corporal, ciclos menstruales cortos y el cigarrillo. El alto peso corporal se asocia con una presentación tardía de la menopausia.
Algunas mujeres hacen el tránsito a la menopausia sin presentar síntomas, aunque la mayoría experimenten algunos, los cuales generalmente se inician años antes de la fecha de la ultima menstruación.
Para comprender la historia natural de la menopausia se necesita de datos obtenidos de diferentes mujeres durante mucho tiempo. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios tienen períodos de seguimiento de las mujeres entre 2 a 8 años, lo cual no es suficiente para definir la historia natural de la transición menopáusica y no han incluído otros grupos importantes de mujeres, como aquellas que han presentado una menopausia quirúrgica o las que están recibiendo terapia hormonal durante ese período. O tienen limitaciones como incluir solo las de origen caucásico o preguntar únicamente sobre los síntomas actuales, omitiendo los síntomas que se presentan durante los intervalos entre las entrevistas.
Y aunque los síntomas se presentan en forma de múltiplos durante la vida de una mujer, la mayoría de los análisis solo los consideran de uno en uno.
Los rangos de edad considerados en los estudios omiten las mujeres con falla ovárica prematura, la cual no puede ser considerada como equivalente a la menopausia espontánea, ya que otros procesos de enfermedad están presentes durante esta, con otras implicaciones clínicas importantes.
Prevalencia de los síntomas menopáusicos
Fuera de los síntomas asociados a la menopausia como las oleadas de calor, la sudoración nocturna, la sequedad vaginal y los trastornos del sueño, la evidencia existente sobre otros síntomas es débil y limitada.
En el manuscrito se encuentran los rangos estimados al obtenerlos de diferentes estudios y de acuerdo a la etapa de la menopausia. Esta puede variar, en general, entre el 14 al 80%.
Como ejemplo, si la mujer presenta la menopausia en forma súbita como aquella después de una cirugía, tendrá mayor posibilidad de presentarlos en la parte superior del rango. Los rangos amplios reflejan por lo tanto cómo se miden y reportan los síntomas, las mujeres estudiadas y la calidad de los estudios.
Se puede concluir de estos datos, que existen realmente pocos datos confiables sobre la severidad, frecuencia y duración de los episodios de los síntomas
3. Cual es la evidencia acerca de los beneficios y los perjuicios de las intervenciones comúnmente usadas para aliviar los síntomas de la menopausia ?
Se ha estudiado una variedad de tratamientos para el manejo de los síntomas menopáusicos.
Los más estudiados han sido los estrógenos, generalmente en combinación con los gestágenos.
Otros tratamientos comprenden otras hormonas, antidepresivos, isoflavonas y otros fitoestrógenos, productos botánicos, acupuntura e intervenciones sobre el comportamiento.
Estrógenos ( como terapia hormonal )
Síntomas vasomotores
Se constituyen en la terapia más efectiva y consistente para las oleadas de calor y para la sudoración nocturna.
Las dosis bajas ( 0.3 mg de estrógenos conjugados, 0.5 mg de estradiol micronizado, 25 ug estradiol transdérmico [o 2.5 ug de etinilestradiol ) son efectivas en la mayoría de las mujeres, aunque algunas requieran una dosis mayor para el alivio de las oleadas de calor.
Dosis mayores pueden aumentar el riesgo para presentar eventos mayores. Los eventos tromboembolicos pueden presentarse desde el primer año. El riesgo para accidente cerebrovascular puede iniciarse después de 2 a;os de uso y para cancer de seno después de ¾ a;os.
Aunque los expertos teoricen que los efectos a largo plazo de las dosis bajas son bajos, aun no se conocen los riesgos y beneficios.
Mujeres con síntomas vasomotores severos pueden mostrarse dispuestas a asumir un riesgo mayor en busca de reducir los síntomas.
Síntomas urogenitales
Las preparaciones de estrógenos orales solos o en combinación con un gestágeno y una gran variedad de preparaciones vaginales de estrógenos pueden aliviar la sequedad vaginal o el coito doloroso. Pero los resultados son ambivalentes en el caso del estradiol transdérmico para el manejo de estos síntomas.
Dos grandes estudios con o sin gestágeno demuestraron riesgo aumentado para desarrollar incontinencia urinaria o para empeorarla en aquellas que ya la experimentaban.
Otros síntomas
Son de ayuda en los trastornos del sue;o y para mejorar la calidad de vida. Sin embargo, en el caso del manejo para mejorar el humor, los resultados son ambivalentes.
Gestágenos
Los pocos datos existentes son conflictivos en relación a su eficacia como tratamiento de las oleadas de calor. No se han estudiado los efectos adversos en una forma sistemática.
Andrógenos ( Testosterona )
Se puede administrar la testosterona en muchas formas, con inyecciones, cápsulas o pellets subcutáneos, en forma de gel, parches transdérmicos o en forma oral, combinándola con estrógenos.
En la forma combinada, los estudios han demostrado efecto positivo en la mejoría de la libido. Pero no se han encontrado ventajas añadidas para el manejo de la sequedad vaginal o para los trastornos del sueño.
Los efectos adversos de la terapia con testosterona comprenden acné, hirsutismo y ganancia de peso. Sus riesgos a largo plazo en esta población aun no se han estudiado.
Dehidroepiandrosterona ( DHEA )
Sus riesgos a kargo plazo, sus beneficios o sus efectos adversos aun no se han evaluado en grandes estudios clínicos aleatorizados . Unos pocos pequeños estudios sugieren un beneficio potencial para el tratamiento de las oleadas de calor y de la disminución en la excitación sexual.
Pero como en el caso de otros suplementos alimenticios, no hay una formulacion o dosis estandar, lo cual limita la posibilidad de la aplicación generalizada de estos hallazgos y hace necesario que esta terapia sea estudiada en forma adecuada.
Hormonas bioidénticas o " naturales "
Son tratamientos con recetas individuales de compuestos de una variedad de esteroides, en varias formas y dosis, con la composicion y las dosis basadas en la concentración hormonal personal hallada en la saliva.
Los esteroides pueden incluir estrona, estradiol, estriol, DHEA, progesterona, pregnenolona y testosterona.
Sus beneficios o efectos adversos no se pueden inferir de la escasez de datos disponible.
Tibolona
Este esteroide sintético ha sido utilizado ya durante casi 20 años en Europa y en el resto del mundo, sin que hasta ahora haya sido aprobado en EE.UU. para el tratamiento de los síntomas vasomotores, la disfunción sexual y la prevención de la osteoporosis.
Pero a pesar de su uso generalizado, no hay muchos estudios adecuados sobre sus efectos. Los estudios disponibles indican sus beneficios para el manejo de las oleadas de calor y los trastornos del sueño.
Los estudios comparativos entre tibolona y estrógenos muestran efectos similares sobre las oleadas de calor y la libido, aunque han sido realmente estudios pequeños.Los efectos adversos de la tibolona incluyen dolor, ganancia de peso y cefalea. Su asociación con la hemorragia uterina no esta aun definida claramente. Se desconocen sus efectos a largo plazo sobre cáncer de seno, enfermedad cardiovascular y sobre la reducción de las fracturas osteoporóticas.
Antidepresivos
Aunque se han realizado unos pocos estudios bien diseñados y a corto plazo y con números pequeños de participantes, para evaluar los efectos de los antidepresivos sobre las oleadas de calor, se considera que los resultados obtenidos son mixtos.
Paroxetina o venlafaxina pueden disminuir las oleadas de calor hasta un grado moderado y mejorar la calidad de vida de mujeres menopáusicas sintomáticas o aquellas sobrevivientes a un cáncer de seno.
Pero sus efectos adversos conocidos comprenden libido disminuída, insomnio, cefalea y nausea. Sus efectos a largo plazo en este grupo de pacientes aun no se conocen.
Isoflavonas y otros fitoestrógenos
Se ha realizado un numero sustancial de estudios sobre fitoestrógenos e isoflavonas, motivados por datos epidemiológicos que muestran diferencias en la intensidad de los síntomas menopáusicos, en países con diferentes niveles de estos nutrientes en su dieta.
Pero la mayoría de estos productos no son manufacturados de manera estandarizada, variando su composición en los diferentes estudios.
Varios de los estudios con extractos de soya sugieren algún efecto mitigante sobre las oleadas de calor, aunque los análisis con soya dietaria son ambivalentes, no indicando un beneficio la mayoría de los estudios.
La información que proveen estos estudios sobre los eventos adversos es muy limitada y aun no se han investigado sus efectos secundarios a largo plazo.
Productos botánicos
Son pocos los que están en el mercado, que hayan sido estudiados de manera cuidadosa.
El progreso de las investigaciones se ha visto obstaculizado por problemas metodológicos, los que comprenden la variación de estos productos o de otros componentes de los mismos, así como variaciones en los solventes y en los métodos de extracción. Por etas y otras razones, las limitaciones de los estudios no permiten expresar con claridad los hallazgos.
Black cosh o Actacea racemosa o Cimicifuga racemosa o radúnculo
Se creía en sus propiedades estrogénicas, pero trabajos recientes sugieren que no es así.
La evidencia no favorece su efecto sobre las oleadas de calor. Se debe esperar los resultados de la investigación en curso de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.
Ha sido muy difícil corroborar los efectos adversos sobre el hígado, ya que la variación de los diferentes productos y el uso concomitante de otras sustancias hace difícil evaluar con exactitud que era lo que se tomaba cuando se informaba del evento adverso.
Kava o Piper methysticum
Disminuye la ansiedad pero no hay evidencia de su efecto sobre las oleadas de calor. También se ha asociado con daño hepático y la FDA ha emitido una advertencia a médicos y pacientes sobre el daño potencial.
Hoja de clavo rojo o Trifolium pretense
Contiene fitoestrógenos con acción estrogénica débil, pero los estudios sobre manejo de las oleadas de calor no demuestran que sea superior al placebo para disminuirlos.
Raiz de Dong quai o Angelica sinensis
La evidencia indica que no es efectiva para las oleadas de calor, presentando interacción con la warfarina, lo que puede llevar a complicaciones hemorrágicas.
Raiz de Ginseng o Panax ginseng o Panax quinqufolius
Puede ser de ayuda sobre los resultados de la calidad de vida como bienestar general, humor o el sueño, pero no parece modificar las oleadas de calor.
Acupuntura y otros enfoques alternativos
No existen estudios bien diseñados aunque haya algunas publicaciones. Estas limitaciones hacen que los hallazgos no sean claros.
Intervenciones sobre el comportamiento
Pueden llegar a ser una importante área de investigación, porque sus efectos adversos son raros.
Sin embargo, no se ha demostrado aun la efectividad de estas intervenciones en estudios grandes, bien controlados y a largo plazo. Lo siguiente se puede afirmar en el corto plazo en estudios pequeños>
• El ejercicio puede mejorar la calidad de vida pero no modifica positivamente los síntomas vasomotores, la sequedad vaginal u otros síntomas relacionados con la menopausia.
• La educación en salud mejora el conocimiento sobre la menopausia y sobre sus síntomas relacionados, pero no cambia los síntomas en sí mismos.
• La respiración pausada y profunda para manejar las oleadas de calor, lo que requiere entrenamiento previo, parece ser una promesa en un pequeño grupo de pacientes, sin que los datos puedan ser concluyentes aun.
4. Cuales son las consideraciones importantes en el manejo de los síntomas relacionados con la menopausia, en mujeres con características clínicas o en circunstancias que pueden complicar la toma de decisiones ?
5. Cual es la dirección a seguir en el futuro, con la investigación del tratamiento de los síntomas y condiciones relacionadas con la menopausia ?
Estas son dos preguntas abiertas y muy interesantes para consultar en el manuscrito disponible en la web, pero que no serán tratadas durante este coloquio.
Conclusiones del grupo independiente de profesionales de la salud y de representantes públicos que fueron encargados del manuscrito
● La menopausia es el cese permanente de los períodos menstruales que ocurre naturalmente cerca de los 50 años. Muchas mujeres tienen pocos o ningún síntoma y no necesitan tratamiento médico.
● Las mujeres en etapa de premenopausia o de perimenopausia y que presentan menopausia inducida por cirugía, quimioterapia o radiación tienden a experimentar síntomas mas molestos e incapacitantes. Estas mujeres se merecen un tratamiento efectivo y seguro.
● Es difícil determinar cuales son los síntomas verdaderamente asociados con la menopausia y no únicamente con el envejecimiento.
● Los síntomas vasomotores son informados con mucha frecuencia. El estrógeno solo o combinado con un gestágeno es la terapia mas efectiva para estos síntomas.
Los hallazgos publicados de la WHI han identificado riesgos definidos para este tipo de terapias.
Para tomar una decisión en relación al tratamiento de los síntomas de la menopausia, se requiere del conocimiento personal de la paciente y de poder balancear estos riesgos.
● Existen varias alternativas potenciales para los estrógenos. Sin embargo, su efectividad y su seguridad a largo plazo necesitan de análisis mas rigurosos en estudios clínicos de diferentes tipos de esta población.
● Es necesario realizar mas investigación sobre la historia natural de la menopausia, sus síntomas asociados y la seguridad y efectividad de los tratamientos, para poder tener un mejor cuidado en salud y enfocados sobre todo hacia las mujeres con síntomas severos y prolongados. Se deben eliminar las barreras existentes para poder proporcionar este cuidado en salud.
● El estado de la ciencia en el manejo de los síntomas de la menopausia debe ser reevaluado en forma periódica.
● Debe enfatizarse y diseminar la información acerca del carácter normal y natural de la menopausia, como una fase sana de la vida de la mujer
Aun no se cuenta con las referencias bibliograficas, ya que lo publicado en la web es apenas un borrador.
Si Ud. tiene algun comentario, duda o inquietud, puede hacer "clic" en comments y enviar su mensaje.
O si lo prefiere, tambien puede enviarsu comentario, duda o inquietud al e-mail jaime.urdinola@ama.com.co
- Conferencia de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. –
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes
Avenida 9 117-20 Cons. 326
Bogotá D.C. 10 – Colombia – Sur América
Teléfono: 571/ 215 23 00 – Celular: 57/ 300 215 97 42
e-mail: jaime.urdinola@ama.com.co
blogger: http://www.urdinolamenopausia.blogspot.com/
Resumen del Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia Abril 27, 2005
Los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. realizaron en Washington D.C. desde el 21 al 23 de Marzo 2005, una conferencia denominada Manejo de los Síntomas Relacionados con la Menopausia.
Fue una conferencia de consenso, con una declaración al final sobre el estado de la ciencia, la cual fue encargada para su elaboración a un grupo independiente de profesionales de la salud y de representantes públicos, para que la hicieran con base en una revisión sistemática de la literatura bajo contrato con la Agencia para Investigación en el Cuidado de la Salud y de la Calidad, basándose también en las presentaciones de investigadores que se encontraban
trabajando en áreas relevantes a los cuestionamientos de la conferencia durante 2 días de sesiones públicas, en las
preguntas y declaraciones de las personas que atendieron la conferencia y participaron durante los periodos de la discusión abierta y de las deliberaciones cerradas del “panel” al final del día 2 y durante el tercer día de la conferencia. La declaración es independiente de los Institutos Nacionales de Salud o del gobierno de los EE.UU. y no es una declaración de la política de las mismas instituciones o del gobierno federal.
Considero que la conferencia demuestra el interés existente por parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., en contribuir a resolver el problema de las mujeres en edad de menopausia, quienes después de la publicación de los resultados iniciales de la WHI ( Women’s Health Initiative o Iniciativa de la Salud Femenina ) en Julio 2002, no cuentan con una terapia efectiva y aceptada por las partes interesadas y comprometidas en la solución del problema%, tanto médicos como pacientes.
El borrador del manuscrito lo encuentran en la siguiente dirección electrónica :
http://consensus.nih.gov/ta/025/025MenopauseINTROpostconf.htm
La introducción enfatiza el carácter natural del proceso de la menopausia a medida que la mujer envejece. Reconoce que muchas mujeres pueden pasar a través de la etapa de la transición menopáusica experimentando pocos o ningún síntoma, mientras que otras presentarán síntomas significativos o peor aún, síntomas incapacitantes.
Define la menopausia como la cesación permanente de los períodos menstruales que ocurren en forma natural, o la que es inducida por cirugía, quimioterapia o radiación. Se reconoce a la menopausia natural a la que se presenta después de 12 meses sin períodos menstruales. Los cambios hormonales durante la transición menopáusica se extenderán durante varios años.
A continuación las 3 categorías del envejecimiento reproductivo definidas en el taller respectivo
( STRAW ) en el año 2001.
La etapa reproductiva va desde la menarquia ( primer período menstrual ) hasta cuando los ciclos llegan a ser variables, que es cuando comienza la perimenopausia. Esta esta constituida por el tiempo alrededor de la menopausia, cuando ocurren los cambios endocrinos y en el ciclo menstrual., incluyendo los primeros 12 meses en que no se presentan períodos menstruales. La postmenopausia se presenta ya desde el último período menstrual, sobreponiéndose con la perimenopausia durante 12 meses. Y la transición menopáusica la consideran como el tiempo existente entre la parte final de la etapa reproductiva y la postmenopausia.
El reporte intenta también contestar 5 preguntas o temas de actualidad.
1. Cuál es la evidencia existente, para considerar que los síntomas que más frecuentemente refieren las mujeres de edad madura, son atribuíbles al envejecimiento del ovario y a la senescencia ?
Las mujeres envejecen a medida que ellas progresan desde la premenopausia a la postmenopausia. Por esta razón es difícil determinar cuales de los síntomas que aparecen durante este tiempo son debidos específicamente al envejecimiento ovárico y cuales son debidos al envejecimiento en general y/o a los cambios de vida experimentados normalmente durante la edad madura.
Síntomas vasomotores ( incluyendo las oleadas de calor y la sudoración nocturna )
Las oleadas de calor ( que son sensaciones súbitas de intenso calor, acompañadas de sudor y de una ruboración típica que dura de 5 a 10 minutos ) y la sudoración nocturna son los síntomas vasomotores informados como los que se presentan más frecuentemente en las mujeres perimenopáusicas.
Existe evidencia bastante fuerte a favor de que la menopausia sea la causa de los síntomas vasomotores.
Los síntomas vasomotores son muy raros antes que la mujer ingrese en la transición perimenopáusica, presentándose en un gran porcentaje de mujeres que se encuentran al final de esta. También ocurren con gran frecuencia y con gran severidad en mujeres jóvenes que presentan un comienzo súbito de la menopausia, debido a la extirpación quirúrgica de los ovarios o a condiciones médicas o a tratamientos que disminuyan la capacidad de los ovarios para producir las hormonas. Se encuentra evidencia adicional que apoye esta asociación, en un gran número de estudios clínicos de intervención, que son de buena calidad y que demuestran mejoría de los síntomas vasomotores con el tratamiento estrogénico.
Sequedad vaginal / Coito doloroso
La sequedad vaginal , que lleva a un coito doloroso ( dispareunia ), es una queja significativa de muchas mujeres en peri/ o en postmenopausia. En este caso, también es fuerte la evidencia de que la menopausia es la causa de la sequedad vaginal. A medida que transcurre la transición menopáusica, aumenta el numero de mujeres que presentan la sequedad vaginal, la cual persiste en forma indefinida. El aumento de la sequedad vaginal se correlaciona muy bien con el comienzo de la transición menopáusica. El examen microscópico de las células vaginales obtenidas en extendidos de mujeres menopáusicas que se quejan de sequedad vaginal, demuestra cambios consistentes con bajos niveles de estrógenos. Además, el tratamiento de la sequedad vaginal con estrógenos ( en forma vaginal o sistémica ) da como resultado el alivio de los síntomas en la mayoría de las mujeres, incluyendo la dispareunia asociada con la menopausia.
Trastornos del sueño
Los trastornos en el sueño son comunes a lo largo de la vida de una mujer, debido a múltiples razones. En el caso de la menopausia, la evidencia de causalidad es apenas moderada y aun no es claro, si las dificultades para el sueño se deben únicamente a los síntomas vasomotores.
Cambios en el humor
No existe evidencia que demuestre que los cambios ováricos asociados a la menopausia puedan ser causa de depresión, ansiedad y/o irritabilidad. Los antecedentes de depresión previa, de estrés durante la vida y los cambios en la salud pueden ser pronósticos importantes de cambios en el humor durante la edad madura.
Como existen muchas causas potenciales de los cambios en el humor y como existe una relativa alta proporción de mujeres que se quejan de más de uno de estos síntomas, es difícil establecer si la menopausia puede causar un pequeño aumento en la prevalencia de los cambios de humor durante los años de la perimenopausia.
A la vez, la evidencia de los estudios sobre el tratamiento con los estrógenos son ambivalentes, sólo con evidencia débil en la mejoría de la depresión o ansiedad en relación al placebo, en un grupo pequeño de mujeres con síntomas moderados o severos y en mujeres tratadas con estrógenos.
Trastornos cognitivos
La información que existe es insuficiente, para concluir que existe alguna relación entre la transición menopáusica y la dificultad en el pensamiento, los olvidos u otros disturbios cognitivos. Los estudios que hay son inadecuados para permitir separar los efectos del envejecimiento de los efectos de la menopausia.
Quejas somáticas
La mayoría de los estudios no demuestran una asociación entre la prevalencia de quejas somáticas, incluyendo el dolor de espalda, la sensación de cansancio o las articulaciones rígidas o dolorosas y el estado menopáusico.
Incontinencia urinaria
Los resultados de un numero pequeño de estudios también son ambivalentes, cuando se reporta acerca de la asociación entre el estado menopáusico y la incontinencia urinaria. Los resultados actuales son inadecuados para demostrar una relación de causalidad.
Problemas de hemorragia uterina
La transición menopáusica se asocia, por definición, con alteración en los ciclos menstruales.
Además, la menorragia o sea la hemorragia excesiva, es una queja frecuente en las mujeres perimenopáusicas.
Pero no existen estudios adecuados a largo plazo que examinen qué pasa con la menorragia durante la transición menopáusica. Cualquiera de estos estudios necesitará determinar la presencia / ausencia de miomas o de otras condiciones uterinas.
Disfunción sexual
Se puede identificar dos componentes de la disfunción sexual durante la transición menopáusica :
- dolor durante el coito o dispareunia, resultante de la atrofia o de la sequedad vaginal, como se anotó antes, así como - cambios en la líbido, en la excitación y en otros aspectos de la sexualidad. Los últimos cambios están fuertemente asociados con factores relacionados con la edad, tales como cambios en las relaciones interpersonales y con las condiciones socioeconómicas.
No se han podido establecer asociaciones causales con el estado menopáusico.
Disminución en la calidad de vida
La información actual no es adecuada para demostrar efectos positivos o negativos de la transición menopáusica, sobre la calidad de vida en una población general.
2. Cuándo aparecen los síntomas menopáusicos, durante cuánto tiempo persisten y con qué frecuencia y severidad, así como qué se conoce sobre los factores que los influencian ?
Historia natural de los síntomas de la menopausia
Los síntomas menopáusicos varían entre las mujeres durante cada etapa de la transición menopáusica y también son variables para cada mujer a través del tiempo, en la medida que ella pase a través de las diferentes etapas.
En los Estados Unidos como en Colombia, la mayoría de las mujeres experimentan la menopausia entre los 40 y los 58 años, aunque en los EE.UU. el promedio de la edad de la menopausia sea de 52 años y para Colombia de 48 años.
Entre los factores que se pueden asociarse con una menopausia temprana están el bajo peso corporal, ciclos menstruales cortos y el cigarrillo. El alto peso corporal se asocia con una presentación tardía de la menopausia.
Algunas mujeres hacen el tránsito a la menopausia sin presentar síntomas, aunque la mayoría experimenten algunos, los cuales generalmente se inician años antes de la fecha de la ultima menstruación.
Para comprender la historia natural de la menopausia se necesita de datos obtenidos de diferentes mujeres durante mucho tiempo. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios tienen períodos de seguimiento de las mujeres entre 2 a 8 años, lo cual no es suficiente para definir la historia natural de la transición menopáusica y no han incluído otros grupos importantes de mujeres, como aquellas que han presentado una menopausia quirúrgica o las que están recibiendo terapia hormonal durante ese período. O tienen limitaciones como incluir solo las de origen caucásico o preguntar únicamente sobre los síntomas actuales, omitiendo los síntomas que se presentan durante los intervalos entre las entrevistas.
Y aunque los síntomas se presentan en forma de múltiplos durante la vida de una mujer, la mayoría de los análisis solo los consideran de uno en uno.
Los rangos de edad considerados en los estudios omiten las mujeres con falla ovárica prematura, la cual no puede ser considerada como equivalente a la menopausia espontánea, ya que otros procesos de enfermedad están presentes durante esta, con otras implicaciones clínicas importantes.
Prevalencia de los síntomas menopáusicos
Fuera de los síntomas asociados a la menopausia como las oleadas de calor, la sudoración nocturna, la sequedad vaginal y los trastornos del sueño, la evidencia existente sobre otros síntomas es débil y limitada.
En el manuscrito se encuentran los rangos estimados al obtenerlos de diferentes estudios y de acuerdo a la etapa de la menopausia. Esta puede variar, en general, entre el 14 al 80%.
Como ejemplo, si la mujer presenta la menopausia en forma súbita como aquella después de una cirugía, tendrá mayor posibilidad de presentarlos en la parte superior del rango. Los rangos amplios reflejan por lo tanto cómo se miden y reportan los síntomas, las mujeres estudiadas y la calidad de los estudios.
Se puede concluir de estos datos, que existen realmente pocos datos confiables sobre la severidad, frecuencia y duración de los episodios de los síntomas
3. Cual es la evidencia acerca de los beneficios y los perjuicios de las intervenciones comúnmente usadas para aliviar los síntomas de la menopausia ?
Se ha estudiado una variedad de tratamientos para el manejo de los síntomas menopáusicos.
Los más estudiados han sido los estrógenos, generalmente en combinación con los gestágenos.
Otros tratamientos comprenden otras hormonas, antidepresivos, isoflavonas y otros fitoestrógenos, productos botánicos, acupuntura e intervenciones sobre el comportamiento.
Estrógenos ( como terapia hormonal )
Síntomas vasomotores
Se constituyen en la terapia más efectiva y consistente para las oleadas de calor y para la sudoración nocturna.
Las dosis bajas ( 0.3 mg de estrógenos conjugados, 0.5 mg de estradiol micronizado, 25 ug estradiol transdérmico [o 2.5 ug de etinilestradiol ) son efectivas en la mayoría de las mujeres, aunque algunas requieran una dosis mayor para el alivio de las oleadas de calor.
Dosis mayores pueden aumentar el riesgo para presentar eventos mayores. Los eventos tromboembolicos pueden presentarse desde el primer año. El riesgo para accidente cerebrovascular puede iniciarse después de 2 a;os de uso y para cancer de seno después de ¾ a;os.
Aunque los expertos teoricen que los efectos a largo plazo de las dosis bajas son bajos, aun no se conocen los riesgos y beneficios.
Mujeres con síntomas vasomotores severos pueden mostrarse dispuestas a asumir un riesgo mayor en busca de reducir los síntomas.
Síntomas urogenitales
Las preparaciones de estrógenos orales solos o en combinación con un gestágeno y una gran variedad de preparaciones vaginales de estrógenos pueden aliviar la sequedad vaginal o el coito doloroso. Pero los resultados son ambivalentes en el caso del estradiol transdérmico para el manejo de estos síntomas.
Dos grandes estudios con o sin gestágeno demuestraron riesgo aumentado para desarrollar incontinencia urinaria o para empeorarla en aquellas que ya la experimentaban.
Otros síntomas
Son de ayuda en los trastornos del sue;o y para mejorar la calidad de vida. Sin embargo, en el caso del manejo para mejorar el humor, los resultados son ambivalentes.
Gestágenos
Los pocos datos existentes son conflictivos en relación a su eficacia como tratamiento de las oleadas de calor. No se han estudiado los efectos adversos en una forma sistemática.
Andrógenos ( Testosterona )
Se puede administrar la testosterona en muchas formas, con inyecciones, cápsulas o pellets subcutáneos, en forma de gel, parches transdérmicos o en forma oral, combinándola con estrógenos.
En la forma combinada, los estudios han demostrado efecto positivo en la mejoría de la libido. Pero no se han encontrado ventajas añadidas para el manejo de la sequedad vaginal o para los trastornos del sueño.
Los efectos adversos de la terapia con testosterona comprenden acné, hirsutismo y ganancia de peso. Sus riesgos a largo plazo en esta población aun no se han estudiado.
Dehidroepiandrosterona ( DHEA )
Sus riesgos a kargo plazo, sus beneficios o sus efectos adversos aun no se han evaluado en grandes estudios clínicos aleatorizados . Unos pocos pequeños estudios sugieren un beneficio potencial para el tratamiento de las oleadas de calor y de la disminución en la excitación sexual.
Pero como en el caso de otros suplementos alimenticios, no hay una formulacion o dosis estandar, lo cual limita la posibilidad de la aplicación generalizada de estos hallazgos y hace necesario que esta terapia sea estudiada en forma adecuada.
Hormonas bioidénticas o " naturales "
Son tratamientos con recetas individuales de compuestos de una variedad de esteroides, en varias formas y dosis, con la composicion y las dosis basadas en la concentración hormonal personal hallada en la saliva.
Los esteroides pueden incluir estrona, estradiol, estriol, DHEA, progesterona, pregnenolona y testosterona.
Sus beneficios o efectos adversos no se pueden inferir de la escasez de datos disponible.
Tibolona
Este esteroide sintético ha sido utilizado ya durante casi 20 años en Europa y en el resto del mundo, sin que hasta ahora haya sido aprobado en EE.UU. para el tratamiento de los síntomas vasomotores, la disfunción sexual y la prevención de la osteoporosis.
Pero a pesar de su uso generalizado, no hay muchos estudios adecuados sobre sus efectos. Los estudios disponibles indican sus beneficios para el manejo de las oleadas de calor y los trastornos del sueño.
Los estudios comparativos entre tibolona y estrógenos muestran efectos similares sobre las oleadas de calor y la libido, aunque han sido realmente estudios pequeños.Los efectos adversos de la tibolona incluyen dolor, ganancia de peso y cefalea. Su asociación con la hemorragia uterina no esta aun definida claramente. Se desconocen sus efectos a largo plazo sobre cáncer de seno, enfermedad cardiovascular y sobre la reducción de las fracturas osteoporóticas.
Antidepresivos
Aunque se han realizado unos pocos estudios bien diseñados y a corto plazo y con números pequeños de participantes, para evaluar los efectos de los antidepresivos sobre las oleadas de calor, se considera que los resultados obtenidos son mixtos.
Paroxetina o venlafaxina pueden disminuir las oleadas de calor hasta un grado moderado y mejorar la calidad de vida de mujeres menopáusicas sintomáticas o aquellas sobrevivientes a un cáncer de seno.
Pero sus efectos adversos conocidos comprenden libido disminuída, insomnio, cefalea y nausea. Sus efectos a largo plazo en este grupo de pacientes aun no se conocen.
Isoflavonas y otros fitoestrógenos
Se ha realizado un numero sustancial de estudios sobre fitoestrógenos e isoflavonas, motivados por datos epidemiológicos que muestran diferencias en la intensidad de los síntomas menopáusicos, en países con diferentes niveles de estos nutrientes en su dieta.
Pero la mayoría de estos productos no son manufacturados de manera estandarizada, variando su composición en los diferentes estudios.
Varios de los estudios con extractos de soya sugieren algún efecto mitigante sobre las oleadas de calor, aunque los análisis con soya dietaria son ambivalentes, no indicando un beneficio la mayoría de los estudios.
La información que proveen estos estudios sobre los eventos adversos es muy limitada y aun no se han investigado sus efectos secundarios a largo plazo.
Productos botánicos
Son pocos los que están en el mercado, que hayan sido estudiados de manera cuidadosa.
El progreso de las investigaciones se ha visto obstaculizado por problemas metodológicos, los que comprenden la variación de estos productos o de otros componentes de los mismos, así como variaciones en los solventes y en los métodos de extracción. Por etas y otras razones, las limitaciones de los estudios no permiten expresar con claridad los hallazgos.
Black cosh o Actacea racemosa o Cimicifuga racemosa o radúnculo
Se creía en sus propiedades estrogénicas, pero trabajos recientes sugieren que no es así.
La evidencia no favorece su efecto sobre las oleadas de calor. Se debe esperar los resultados de la investigación en curso de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.
Ha sido muy difícil corroborar los efectos adversos sobre el hígado, ya que la variación de los diferentes productos y el uso concomitante de otras sustancias hace difícil evaluar con exactitud que era lo que se tomaba cuando se informaba del evento adverso.
Kava o Piper methysticum
Disminuye la ansiedad pero no hay evidencia de su efecto sobre las oleadas de calor. También se ha asociado con daño hepático y la FDA ha emitido una advertencia a médicos y pacientes sobre el daño potencial.
Hoja de clavo rojo o Trifolium pretense
Contiene fitoestrógenos con acción estrogénica débil, pero los estudios sobre manejo de las oleadas de calor no demuestran que sea superior al placebo para disminuirlos.
Raiz de Dong quai o Angelica sinensis
La evidencia indica que no es efectiva para las oleadas de calor, presentando interacción con la warfarina, lo que puede llevar a complicaciones hemorrágicas.
Raiz de Ginseng o Panax ginseng o Panax quinqufolius
Puede ser de ayuda sobre los resultados de la calidad de vida como bienestar general, humor o el sueño, pero no parece modificar las oleadas de calor.
Acupuntura y otros enfoques alternativos
No existen estudios bien diseñados aunque haya algunas publicaciones. Estas limitaciones hacen que los hallazgos no sean claros.
Intervenciones sobre el comportamiento
Pueden llegar a ser una importante área de investigación, porque sus efectos adversos son raros.
Sin embargo, no se ha demostrado aun la efectividad de estas intervenciones en estudios grandes, bien controlados y a largo plazo. Lo siguiente se puede afirmar en el corto plazo en estudios pequeños>
• El ejercicio puede mejorar la calidad de vida pero no modifica positivamente los síntomas vasomotores, la sequedad vaginal u otros síntomas relacionados con la menopausia.
• La educación en salud mejora el conocimiento sobre la menopausia y sobre sus síntomas relacionados, pero no cambia los síntomas en sí mismos.
• La respiración pausada y profunda para manejar las oleadas de calor, lo que requiere entrenamiento previo, parece ser una promesa en un pequeño grupo de pacientes, sin que los datos puedan ser concluyentes aun.
4. Cuales son las consideraciones importantes en el manejo de los síntomas relacionados con la menopausia, en mujeres con características clínicas o en circunstancias que pueden complicar la toma de decisiones ?
5. Cual es la dirección a seguir en el futuro, con la investigación del tratamiento de los síntomas y condiciones relacionadas con la menopausia ?
Estas son dos preguntas abiertas y muy interesantes para consultar en el manuscrito disponible en la web, pero que no serán tratadas durante este coloquio.
Conclusiones del grupo independiente de profesionales de la salud y de representantes públicos que fueron encargados del manuscrito
● La menopausia es el cese permanente de los períodos menstruales que ocurre naturalmente cerca de los 50 años. Muchas mujeres tienen pocos o ningún síntoma y no necesitan tratamiento médico.
● Las mujeres en etapa de premenopausia o de perimenopausia y que presentan menopausia inducida por cirugía, quimioterapia o radiación tienden a experimentar síntomas mas molestos e incapacitantes. Estas mujeres se merecen un tratamiento efectivo y seguro.
● Es difícil determinar cuales son los síntomas verdaderamente asociados con la menopausia y no únicamente con el envejecimiento.
● Los síntomas vasomotores son informados con mucha frecuencia. El estrógeno solo o combinado con un gestágeno es la terapia mas efectiva para estos síntomas.
Los hallazgos publicados de la WHI han identificado riesgos definidos para este tipo de terapias.
Para tomar una decisión en relación al tratamiento de los síntomas de la menopausia, se requiere del conocimiento personal de la paciente y de poder balancear estos riesgos.
● Existen varias alternativas potenciales para los estrógenos. Sin embargo, su efectividad y su seguridad a largo plazo necesitan de análisis mas rigurosos en estudios clínicos de diferentes tipos de esta población.
● Es necesario realizar mas investigación sobre la historia natural de la menopausia, sus síntomas asociados y la seguridad y efectividad de los tratamientos, para poder tener un mejor cuidado en salud y enfocados sobre todo hacia las mujeres con síntomas severos y prolongados. Se deben eliminar las barreras existentes para poder proporcionar este cuidado en salud.
● El estado de la ciencia en el manejo de los síntomas de la menopausia debe ser reevaluado en forma periódica.
● Debe enfatizarse y diseminar la información acerca del carácter normal y natural de la menopausia, como una fase sana de la vida de la mujer
Aun no se cuenta con las referencias bibliograficas, ya que lo publicado en la web es apenas un borrador.
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