Introducción
La mayoría de mujeres en EE.UU. o en Colombia no toman ninguna forma de TH después de la menopausia y aquellas que lo hacen, no la toman más allá de 5 años 2. Sólo una minoría de mujeres toma la TH durante el resto de su vida.
Como es conocido, la TH es muy efectiva para aliviar los síntomas menopáusicos más comunes, como oleadas de calor, sudoración nocturna, labilidad emocional, palpitaciones, insomnio, aumento en la frecuencia e incomodidad al orinar y coito doloroso. A algunas mujeres que se encuentran en alto riesgo para osteoporosis también se les prescribe TH, ya que los estrógenos disminuyen la incidencia de fractura osteoporótica de cadera en 25 a 50 %. Como actualmente existen medicamentos alternativos –bisfosfonatos como alendronato, risedronato e ibandronato- que ofrecen un beneficio protector similar, la mayoría de los médicos no están recomendando el uso de hormonas para prevenir la fractura de cadera, aunque los primeros puedan tener efectos adversos, como irritación gástrica y esofágica y en casos raros osteonecrosis de la mandíbula.
Durante décadas se ha debatido acerca de los riesgos y beneficios de los estrógenos, combinados con o sin gestágeno. Desde los años 50 y 60 del siglo pasado, cuando en ese momentos los Laboratorios Ayerst comenzaron a mercadear agresivamente su preparación de estrógenos, Premarin, las hormonas suplementarias o como se denominaron de “reemplazo” fueron presentadas como una panacea, que en las palabras seductoras del ginecólogo de Nueva York, Robert Wilson, mantendrían a las mujeres “femeninas para siempre”. Ya desde los años 80 varios críticos argüían que este tipo de tratamiento eran un riesgo serio e innecesario para la salud de las mujeres. La preocupación más grande de estos críticos era el cáncer de seno, una enfermedad muy temida por las mujeres así la enfermedad cardíaca cause más muertes que las que produce el cáncer de seno.
En Julio 2 002, la primera publicación con los hallazgos del estudio WHI anunció con fanfarrias y gruesos titulares en los medios de comunicación, que los daños de la TH no sólo incluían al cáncer de seno sino también la enfermedad cardiaca y el accidente cerebrovascular 3. Las noticias fueron alarmantes, ya que este estudio fué prospectivo, aleatorizado en el que las mujeres tomaron hormonas o placebo, el más grande realizado hasta la fecha y con un considerable tiempo de seguimiento. Su costo se aproxima hoy al billón de dólares. Como consecuencia de las afirmaciones iniciales, no debe sorprender que la atención generada a nivel mundial haya llevado a que la tasa de prescripción para la TH haya caído más allá del 50 %.
Un estudio previo, prospectivo, aleatorizado y doble enmascarado no encontró ningún riesgo para cáncer de seno en mujeres aún hasta después de 22 años que tomaron la TH 4, pero esta investigación nunca llegó a los titulares de los medios de comunicación.
Extracción de datos, reportando el riesgo y otros problemas en investigación
Se les debe negar la TH a corto o a largo plazo a las mujeres que presentan síntomas menopáusicos, porque ellas sienten miedo del cáncer de seno, de la enfermedad cardíaca o del accidente cerebrovascular? Sus preocupaciones están justificadas con los datos disponibles ?
Si se analizan de forma cercana los hallazgos publicados en los artículos sobre el WHI y se los coloca en el contexto de la investigación sobre TH a lo largo de las décadas pasadas, hay grandes sorpresas por las enormes discrepancias encontradas entre la creencia que las hormonas son peligrosas y la falta de datos que soporten estas creencias.
La ciencia es un proceso y por lo tanto, un simple y único estudio no proporciona una respuesta definitiva. Dos errores estadísticos han contribuído a que la investigación sobre TH sea confusa; uno tiene que ver con la manera como se informa sobre los riesgos; el otro, con la “extracción” inapropiada de datos, es decir, cuando los investigadores buscan algo o cualquier cosa alrededor de sus hallazgos, que pueda llegar a ser considerado como un factor de riesgo significativo.
Existen diferencias entre riesgo absoluto y riesgo relativo. Los medios de comunicación así como los investigadores tienden a informar los riesgos relativos, los que se expresan en porcentajes que pueden parecer más importantes de lo que son. No es el mismo 300 %, el aumento que se presenta cuando se pasa de la incidencia de 1 en 10 000 mujeres a 3 en 10 000 mujeres; significa 300 % de aumento, pero es muy probable que sea un artefacto por azar.
Pero si el riesgo se desprende que de 100 se pasó a 300 casos en 10 000, podremos estar razonablemente preocupados. En los estudios epidemiológicos grandes, los cuales generalmente incluyen decenas de miles de personas, es posible encontrar una pequeña relación que puede ser considerada “significativa” estadísticamente, pero que en términos prácticos significa poco o nada, de acuerdo con los bajos números absolutos. La recomendación de diferentes proyectos de consenso sobre la manera como se deben informar los hallazgos de los estudios clínicos, es que se deben proporcionar los números absolutos y no sólo los cambios porcentuales.
Factores de Riesgo Asociados con Cáncer de Seno
Factor de Riesgo Riesgo 95 % Intervalo Referencia
Relativo de Confianza(IC)*
- Estrógenos equinos
Conjugados 0.77- 0.59 – 1.01 5
- Consumo de pescado 1.14- 1.03 – 1.26 6
- Premarin / Gestágeno 1.24- 1.01 – 1.54 3
- Premarin / Gestágeno 1.26- 1.00 – 1.59 7
- Consumo papas fritas-Una
porción adicional/semana 1.27- 1.12 – 1.44 8
- Jugo de toronja 1.3- 1.06 – 1.58 9
- Trabajo nocturno 1.51- 1.36 – 1.68 10
- Azafata (Finlandia) 1.87- 1.15 – 2.23 11
- Hambruna holandesa 2.01- 0.92 – 4.41 12
- Uso antibióticos 2.07- 1.48 – 2.89 13
- Azafata (Islandia) 4.1- 1.70 – 8.50 14
- Uso cobija eléctrica 4.9- 1.50 – 15.6 15
- Tabaquismo / Ca pulmón 26.07- 6.58 – 103.3 16
Como se aprecia en la tabla anterior, muchos de los estudios sobre TH y riesgo de cáncer de seno han producido realmente resultados dudosos o estadísticamente modestos, a los cuales se ha tratado de dar la apariencia de imponentes al informarlos como riesgos relativos. A primera vista se puede ver la debilidad de estas asociaciones si se comparan con el hallazgo real de la asociación al final de la tabla, del cigarrillo con el cáncer de pulmón. En todo caso los riesgos relativos son bajos, siendo virtualmente el de la TH el más bajo, en comparación con el consumo de pescado o de jugo de toronja, el uso de antibióticos o el hecho de ser una azafata.
La extracción de datos de una investigación, por su parte, puede llevar al sesgo, de que cuando no se encuentran las asociaciones significativas que originaron la hipótesis del estudio entre un posible factor de riesgo y la enfermedad o el problema, se regresa a los datos, “hurgándolos”, buscando otros factores que puedan establecer una conexión estadística con la variable dependiente en cuestión. Este esfuerzo puede dar como resultado preguntas interesantes o hipótesis para futuras investigaciones, pero el problema es que en el conjunto de datos de miles de personas se podría encontrar alguna relación descubierta de manera retrospectiva, la cual puede llegar a ser significativa sólo por azar. El contraste es que a pesar de numerosas investigaciones, la relación entre la TH y el cáncer de seno aun no es clara.
Existe una conexión entre la TH y el cáncer de seno ?
En el comunicado de prensa de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. del 9 de Julio de 2 002, se informó que se había interrumpido un estudio clínico muy importante (el del WHI) por el riesgo relativo (RR) aumentado (1.26) para cáncer de seno, en mujeres sanas que habían recibido una combinación de estrógeno con progesterona en comparación con mujeres a quienes al azar se les había asignado placebo. Lo que pocos notaron fué esta frase en la publicación “ el 26 % de aumento en la incidencia de cáncer de seno entre el grupo con TH comparado con el grupo placebo casi alcanzó significancia estadística nominal”. Pero la palabra “casi” significa que no se alcanzó la significancia estadística. Tampoco se presentó un aumento notorio en los casos de cáncer de seno no invasivo, que precede al cáncer de tipo invasivo. No hubo, sin embargo, diferencia entre los 2 grupos en la incidencia de este tipo de cáncer temprano como tampoco en los casos de muerte por cáncer de seno. En términos absolutos, esto significaría que la TH aumentó el riesgo de 5 mujeres en 100 a 6 en 100.
En 2 003 el WHI publicó un seguimiento del informe de 2 002 17, confirmando que el uso de la combinación de estrógeno con progesterona aumentaba el riesgo de cáncer de seno invasivo de manera significativa durante un periodo de 5 años. El RR informado fue de 1.24, más bajo que el hallazgo de 1.26 en 2 002 y que “apenas” alcanzaba significancia estadística.
En 2 006 en otra actualización de la misma cohorte de pacientes18, el WHI no informo de riesgo aumentado para cáncer de seno en mujeres aleatorizadas al tratamiento combinado. El riesgo relativo significativo había desaparecido. Esta noticia no llegó a los titulares de prensa.
Como tampoco el Estudio de las Enfermeras encontró riesgo aumentado para cáncer de seno entre las mujeres que tomaban TH19, los investigadores compararon mujeres que habían usado TH anteriormente con mujeres que nunca la habían tomado. No se encontró riesgo aumentado para cáncer de seno, aún entre aquellas que habían tomado TH durante más de 10 años, comparadas con las que nunca fueron usuarias. Entonces ellos subestratificaron de nuevo la muestra en a) usuarias actuales y b) mujeres que habían utilizado la TH en el pasado y la habían suspendido. De esta forma los investigadores encontraron un riesgo aumentado para cáncer de seno, pero sólo en aquellas que se encontraban tomando TH combinada o sólo con estrógenos durante por lo menos 5 años. Pero cuál es la explicación para que el riesgo se encuentre aumentado en el grupo de mujeres que han tomado la TH durante 5 años pero no en aquellas que la han tomado durante más de 10 años ?
En contraste, si la TH significa un factor de riesgo lo será también para mujeres con la mutación genética BRCA1 y BRCA2, la cual las predispone a desarrollar la enfermedad. Si se les hace oforectomía, el riesgo para desarrollar cáncer de seno disminuye a la mitad. Pero la cirugía induce la menopausia y algunas mujeres toman TH para aliviar los síntomas menopáusicos, lo que evoca preguntas como se encuentran en peligro? Tomar estrógenos negará el beneficio de la cirugía? El estudio20de 236 pacientes con cáncer de seno y 236 controles que eran todas portadoras de BRCA1 (no hubo mujeres con BRCA2 que pudieran ser incluídas), no encontró riesgo aumentado entre las mujeres que tomaban las hormonas, ya sea que hubieran presentado menopausia natural según la edad o quirúrgica. Parece una contradicción, ya que si la disminución de los estrógenos al practicar la oforectomia es la razón para la disminución del riesgo para cáncer de seno en las portadores de BRCA1, sería irracional administrar estrógenos sumplementarios para el alivio de los síntomas.
El Estrógeno sí causa cáncer ?
La hipótesis acerca de que las hormonas están relacionadas con el cáncer de seno se deriva de dos hechos bien documentados: la incidencia de cáncer de seno es 100 veces mayor en mujeres que en hombres, así como la presentación más temprana de la menarquía y la más tardía de la menopausia, mayor el riesgo de la mujer para cáncer de seno.
Estas observaciones sugerían razonablemente, que posiblemente el estrógeno sería el culpable, al circular durante más años. En el proceso científico, el primer paso es el de establecer una asociación confiable, la cual de acuerdo con los datos anteriores se ha tornado muy débil o no existente. El segundo paso es el de demostrar un mecanismo responsable del fenómeno, lo cual en el caso del cáncer de seno es contradictorio de acuerdo con las siguientes líneas de evidencia:
- Las píldoras anticonceptivas contienen mas estrógenos que las de la TH. Por lo tanto, deberían incrementar el riesgo para cáncer de seno. Aunque la controversia continúa, la mayoría de estudios en este campo no encuentran un riesgo aumentado21.
- Las mujeres que sólo toman estrógenos deberían tener un mayor riesgo para cáncer de seno, pero no lo tienen. Así lo comprobó el estudio WHI, después de un seguimiento promedio de 6.8 años22.
- La incidencia del cáncer de seno aumenta en la medida que la mujer envejece. Si tomar estrógenos fuera parte de la razón, la tasa de cáncer de seno de las mujeres que no toman TH debería disminuir con la edad, en concordancia con la declinación natural de los niveles de estrógenos, pero esto no ocurre así.
- Los estrógenos no actúan directamente como carcinógenos sobre las células mamarias. Pero los estrógenos pueden inducir la proliferación celular. Los investigadores del WHI han modificado su hipótesis, afirmando que los agentes que inducen mutaciones se encuentran alrededor de nosotros y que en la medida que la tasa de proliferación celular es alta, es mayor la probabilidad para que una célula se exponga al agente mutágeno y se malignice. Las células endometriales que son muy sensibles a los estrógenos explican porque las mujeres que sólo toman estrógenos tienen un riesgo 5 a 6 veces mayor para un cáncer endometrial, pero no presentan un riesgo mayor para cáncer de seno. La estimulación prolongada por parte de los estrógenos en el caso de menarquía temprana y menopausia tardía debería predisponer a cáncer endometrial, lo que no apreciamos23.
Como se puede inferir de lo expuesto, la relación entre la TH y el cáncer de seno aún no se ha aclarado a pesar de la vasta cantidad de investigación que se ha realizado24.
Referencias
1- Bluming AZ, Tavris C. Hormone Replacement Therapy: Real Concerns and False Alarms. Cancer J. 2009; 15: 93-104.
2- Pilon D, Castilloux A-M, Lelorier J. Estrogen replacement therapy: determinants of persistence with treatment. Obstet Gynecol. 2001; 97:97-100.
3- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA.2002; 288: 321.333.
4- Nachtigall MJ, Smilen SW, Nachtigall RD, et al. Incidence of breast cancer in a 22-year study of women receiving estrogen-progestin replacement therapy. Obstet Gynecol. 1992;80: 827– 830.
5- The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 2004; 291:1701–1712.
6- Stripp C, Overvad K, Christensen J, et al. Fish intake is positively associated with breast cancer incidence rate. J Nutr. 2003;133:3664 –3669.
7- Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al; for the WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003; 289:3243–3253.
8- Michels KB, Rosner BA, Chumlea WC, et al. Preschool diet and adult risk of breast cancer. Int J Cancer. 2006; 118:749 –754.
9- Monroe KR, Murphy SP, Kolonel LN, et al. Prospective study of grapefruit intake and risk of breast cancer in postmenopausal women: the Multiethnic Cohort Study. Br J Cancer. 2007; 97:440–445.
10- Megdal SP, Kroenke CH, Laden F, et al. Night work and breast cancer risk:a systemic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2005; 41:2023–2032.
11- Pukkala F, Auvinen A, Wahlberg G. Incidence of cancer among Finnish airline cabin attendants, 1967–1992. BMJ. 1995; 311:649–652.
12- Elias SG, Peeters PH, Grobbee DE, et al. Breast cancer risk after caloric restriction during the 1944–1945 Dutch famine. J Natl Cancer Inst. 2004; 96:539 –546.
13- Velicer CM, Heckbert SR, Lampe JW, et al. Antibiotic use in relation to the risk of breast cancer. JAMA. 2004; 291:827– 835.
14- Rafnsson V, Tulinius H, Jo´nasson JG, et al. Risk of breast cancer in female flight attendants: a population-based study (Iceland). Cancer Causes Control. 2001;12:95–101.
15- Kangmin Z, Hunter S, Payne-Wiks K, et al. Use of electric bedding devices and risk of breast cancer in African-American women. Am J Epidemiol. 2003; 158:798–806.
16- Sasco AJ, Merrill RM, Dari I, et al. A case-control study of lung cancer in Casablanca, Morocco. Cancer Causes Control. 2002; 13:609–616.
17- Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, Rodabough RJ, Gilligan MA, Cyr MG, Thomson CA, Khandekar J, Petrovitch H, McTiernan A; WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003. 25; 289:3243-53.
18- Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, Rodabough RJ, McTiernan A, Margolis KL, Aggerwal A, David Curb J, Hendrix SL, Allan Hubbell F, Khandekar J, Lane DS, Lasser N, Lopez AM, Potter J, Ritenbaugh C. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women's Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas. 2006. 20;55:103-15.
19- Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Hennekens C, Rosner B, Speizer FE. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 1995;332:1589-93.
20- Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, Moller P, Lynch HT, Klijn J, Kim-Sing C, Neuhausen SL, Gilbert L, Ghadirian P, Manoukian S, Rennert G, Friedman E, Isaacs C, Rosen E, Rosen B, Daly M, Sun P, Narod SA; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1361-7.
21- Casey PM, Cerhan JR, Pruthi S. Oral contraceptive use and risk of breast cancer. Mayo Clin Proc. 2008;83: 86-90.
22- Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ, Paskett ED, Lane DS, Hubbell FA, Assaf AR, Sarto GE, Schenken RS, Yasmeen S, Lessin L, Chlebowski RT; WHI Investigators Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-57.
23- Thomas DB. Do hormones cause breast cáncer? Cancer.1984; 53: 595-604.
24- Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, De Reilhac P. Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol Endocrinol. 2007;23:391-7.
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