Tuesday, March 25, 2008

Buscando el Virus del Papiloma Humano

Marzo 26, 2008

Buscando el Virus del Papiloma Humano

Buscando el Virus del Papiloma Humano

Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes AK 9 116 20 CS 326 Bogotá D.C. Colombia
Teléfono 571 ⁄ 215 23 00
e-mail: jaimeurdinolamd@gmail.com - jurdinol@uniandes.edu.co
blogger: http://www.urdinola.blogspot.com/ www.urdinolamenopausia2.blogspot.com
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
Asociación Médica de los Andes – Sala de Juntas - Miércoles Marzo 26, 2008




Introducción


Los programas de prevención del cáncer cervical, iniciados desde la década de los años sesenta en Estados Unidos ( EE.UU. ) se han basado hasta ahora en la citología cérvico-vaginal ( CCV). Aunque estos programas han reducido la incidencia del cáncer cervical en muchos países industrializados entre 20 y 90 %, la limitada sensibilidad de la citología cervical - rango entre 30 a 87 %1 - hace que el mantenimiento de estos programas sea difícil y oneroso 2.

La última cifra conocida en Colombia sobre mortalidad por cáncer uterino ( sin discriminación si es del cérvix o corporal ) es la de 2126 casos en 2005 3.

La prueba de DNA ( Acido desoxiribonucleico ) para buscar e identificar los VPH

Desde el año 2007 está a disposición de los ginecólogos en Colombia una prueba para la búsqueda de los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano ( VPH ), por medio de la técnica de captura híbrida (CH2-VPH). Con la llegada de este examen, que es considerado más sensible y ligeramente menos especifico - sólo en mujeres menores a 30 años - que la CCV, surge la pregunta de si en los próximos años presenciaremos el cambio en la búsqueda del cáncer cervical únicamente por medio de esta técnica. Se espera que por ahora se utilice inicialmente una combinación de CCV y CH2-VPH, pero a medida que más datos se conozcan de estudios grandes de búsqueda de cáncer cervical, probablemente llegue a ser claro que la CCV proporcionará pocas ventajas sobre el uso de la CH2-VPH en forma única. Por lo tanto, hacia el futuro la CH2-VPH sería utilizada para la búsqueda y la CCV reservada como un paso, para determinar que mujeres con VPH positivo requerirían una colposcopia adicional para su seguimiento.

Durante fines de la última década antes del presente siglo XXI se consiguió progresar mucho en el conocimiento de la patogénesis del cáncer cervical. Hoy sabemos que el cáncer cervical invasivo es causado por la infección de uno o más de aproximadamente 15 VPH de alto riesgo u oncogénicos, que pueden ser detectados específicamente con las pruebas de 2ª. generación de tipo molecular, que permiten sobrepasar las limitaciones de la búsqueda mediante la CCV.

De esta forma se podría proporcionar mayor protección a las mujeres contra el cáncer cervical, aunque sería deseable y es necesario que el costo sea más bajo en el futuro. La prueba molecular más ampliamente usada en la actualidad en los especímenes clínicos, es la prueba de hibridización en solución denominada Captura Híbrida 2 (hc2).

La compañía que la produce, inicialmente se llamaba Digene Diagnostics de Gaithersburg, MD de EE.UU. Identifica los VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68 en una prueba diseñada en “pool”. Ha sido aprobada por la FDA ( Administración Federal de Drogas y Alimentos de EE.UU. ) y aplicada ampliamente también en Europa. Su sensibilidad demostrada en estudios europeos de 97-98 % casi duplica a la de la CCV y su especificidad está entre 93-95 % 2,4. Si se utiliza la CH2-VPH y la CCV en forma conjunta, el valor predictivo negativo es sumamente alto, de 99,9 % en la mayoría de los estudios. Esto quiere decir, que el riesgo para tener una neoplasia intracervical ( NIC ) tipo 2+ no detectada en mujeres en quienes se ha buscado el cáncer cervical con ambas pruebas es muy bajo, de aproximadamente 1 en 1000. La menor sensibilidad en mujeres jóvenes menores de 30 años se debe a la alta prevalencia de VPH observada en adolescentes tardías y en mujeres jóvenes, debido a los múltiples compañeros presentes en los años que siguen a la iniciación de la actividad sexual con el consecuente desarrollo de infecciones secuenciales con diferentes tipos de VPH. Sin embargo, se conoce hoy en día que la mayoría de estas infecciones son transitorias. A medida que los años pasan las mujeres tienden a tener menos exposiciones sexuales y por ende menos infecciones por nuevos VPH, lo cual hace que la prevalencia del VPH decline en mujeres mayores de 30 años.

Teniendo en cuenta el alto valor predictivo negativo asociado con ambas pruebas cuando dan negativas a la vez, se ha recomendado que en este caso no es necesario volver a examinar las mujeres hasta 3 años después 5. Esto permitiría ahorrar ingentes recursos de un programa costoso para la sociedad y para el estado en la búsqueda o “screening” del cáncer cervical.



Problemas diarios de manejo clínico – ASCUS y el seguimiento después del tratamiento

Uno de los mayores problemas cuando se utiliza la CH2-VPH es como manejar a las mujeres positivas para VPH con una CCV negativa 5. Los estudios disponibles demuestran que el riesgo es menor a 2 % en los siguientes 2 aňos para NIC 2+, lo cual es un riesgo bajo y similar al que tienen aquellas con CCV negativo pero desconociendo el status del VPH, en comparación con aquellas con ASC-US 6 ( atypical squamous cells of undetermined significance = células escamosas atípicas de significado no determinado ), cuyo riesgo oscila entre 5 y 17 % en este último caso.

Las guías publicadas en 2007 7, con base en el bajo riesgo, recomiendan que en caso de tener CH2-VPH positivo con CCV negativa, no se proceda a una colposcopia inmediata sino a repetir ambas pruebas a los 6-12 meses. La CH2-VPH identifica que la mitad de las pacientes con ASC-US son negativas para neoplasia.

Un metaanálisis realizado en Holanda y basado en 9 estudios prospectivos 8 recomienda la CH2-VPH para el control y seguimiento posterior del NIC 3. El valor predictivo negativo obtenido para enfermedad recurrente / residual después del tratamiento fue de 98 %, mayor que el del estado de los márgenes de resección, de 93 %, aunque estos valores llegan a ser mayores si se combinan con la CCV, de 99 % en ambos casos. Los autores recomiendan controlar a las mujeres con NIC 3, a los 6 meses con ambas pruebas. En caso de positividad de alguna de las 2 pruebas, se debe practicar colposcopia a estas mujeres. Sin embargo, en 70 % de las mujeres, según sus hallazgos, ambas pruebas serán negativas a los 6 meses, siendo posible en ellas omitir el control a los 12 meses. Recomiendan de todas formas el control dual a los 24 meses, por el riesgo de reinfección con VPH de alto riesgo. Si ambas pruebas vuelven a ser negativas en este momento, es posible referirlas al programa rutinario de “screening”.

El futuro

De acuerdo con los estudios que han demostrado claramente que las mujeres infectadas con VPH 16 y 18 tienen un riesgo mayor para desarrollar un NIC 2+, que las otras mujeres infectadas por los otros VPH de alto riesgo, se espera en el futuro la aplicación de exámenes que identifiquen el genotipo de VPH 16, 33, 45 o 31, que son los 5 tipos más frecuentemente encontrados en el cáncer cervical.

El propósito de la búsqueda y detección del cáncer cervical es reducir, pero no eliminar el riesgo de cáncer cervical entre la población sometida al “screening” o tamizaje. Contar con una prueba como la CH2-VPH es tener a disposición una técnica molecular, que por razones de sensibilidad puede hacer que la CCV entre en la obsolescencia en el futuro.

Lo importante de las opiniones expresadas en este coloquio, es tener en cuenta que cuando una nueva tecnología es introducida en el uso clínico diario, se presentará confusión a menos que se sepa que hacer con el conocimiento adquirido en beneficio de las pacientes. Esta técnica se enmarca dentro del concepto de definir en mejor forma el riesgo en la detección del NIC 3, aún tratable, hasta la siguiente consulta de control, para determinar qué tan frecuente y que tan intensas deben ser las medidas en el seguimiento o tratamiento de las pacientes. El modelo anterior de la CCV y la colposcopia complementaria asociada a la histología de la biopsia obtenida, es un modelo estático de falsa certeza, ya que no proyecta con precisión el riesgo hacia el futuro y la respuesta clínica apropiada. Asimismo, con el tiempo su utilización puede llegar a ahorrar ingentes recursos financieros, de los cuales actualmente no se dispone.

Casos Clinicos Representativos

A- Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado en la CCV, seguida por una biopsia dirigida por colposcopia, la cual demostró un NIC 1
B- ASC-US en la CCV con CH2-VPH positiva, motivo por el cual se llevó a colposcopia, durante la cual no se encontraron anormalidades


Algunos clínicos podrían considerar el tratamiento del NIC 1 histológicamente confirmado en el caso A. Pero de hecho ambas mujeres, casos A y B tienen el mismo riesgo de 10 a 15 %, para la detección de un NIC 3 / cáncer en los siguientes 2 años

C- Mujer joven menor de 30 años quien recientemente inició su vida sexual Presenta CH2-VPH positiva, aunque su uso rutinario no se recomienda, ya que el valor positivo predictivo real y el riesgo son bajos, ya que con o sin lesiones detectables en la CCV, tiene alta probabilidad que en caso de tener una lesión, esta regrese espontáneamente

Puntos Importantes

● La CCV tiene sensibilidad limitada en la detección del cáncer cervical
● Ya en Colombia se dispone de una prueba moderna de DNA para identificar los VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68
● Este examen permite identificar en forma precisa a las mujeres en riesgo para cáncer cervical, aclarar el diagnostico y manejo de aquellas que presentan ASC-US, así como controlar aquellas tratadas para NIC 3
● Su adecuada utilización permitirá ahorrar recursos financieros frente al programa basado en la CCV


Referencias

1- Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, Matchar DB. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med. 2000;132:810-9.
2- Wright TC. Cervical cancer screening in the 21st Century: Is it time to retire the PAP Smear ? Clin Obstet Gynecol. 2007; 50:313-23.
3- “Fuente: Departamento Administrativo Nacional de Estadística: http://www.dane.gov.co/”.
4- Castle PE, Sideri M, Jeronimo J, Solomon D, Schiffman M. Risk assessment to guide the prevention of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197:356.e1-6.
5- Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT,et al. The elevated 10-year risk of cervical pre-cancer and cancer in women with human papillomavirus ( HPV ) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1072 -1079.
6-. Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcpy triage: Data from the randomized atypical squamous cells of undetermined significance / low- grade squamous intraepithelial lesion triage study (ALTS). J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 102-7.
7- Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D, and for the 2 006 ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:346-55
8- Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst ThJ, Verheijen RHM, de Schipper FA, Snijders PJF, Voorhorst FJ, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Meijer CJLM. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: Review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol Surv. 2004;59:543-53.




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