Afecta Risedronato o Alendronato al tratamiento con Teriparatida ?
Jaime Urdinola M.D.
AK 9 116-20 CS 326 - Asociación Médica de los Andes - Bogotá D.C. Colombia
Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Febrero 25 , 2009 Sala de Juntas 1er Piso Asociación Médica de los Andes - AK 9 116-20 Bogotá D.C. Colombia
Introducción
Se ha demostrado que la teriparatida, PTH humana (1-34), reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis 1.
Como el uso de teriparatida se ha recomendado sólamente durante 18 a 24 meses, las pacientes que presentan una respuesta grande y temprana son las que presentarán el beneficio óptimo de este agente anabólico. También es conocido que el tratamiento previo con antiresortivos como los estrógenos y el raloxifeno permite que la teriparatida aumente rápidamente los marcadores del recambio óseo y la densidad mineral ósea (DMO), mientras que el tratamiento con alendronato antes de la administración de teriparatida o en combinación con esta, puede interrumpir o demorar la respuesta 2. Esto podría explicarse, teniendo en cuenta que alendronato permanece según lo informado, durante más tiempo en el hueso por su mayor afinidad por la hidroxiapatita.
Los estudios combinados o secuenciales con bisfosfonatos y teriparatida han utilizado casi exclusivamente alendronato. Por lo tanto, hasta ahora no se conoce si otros bisfosfonatos pueden interrumpir o retardar la respuesta anabólica a la teriparatida, un efecto que puede estar relacionado con la magnitud en la que el bisfosfonato reduce el recambio óseo y mantiene esta reducción después de suspender el medicamento.
Con base en las diferencias farmacológicas entre alendronato y Risedronato, los autores del estudio que se analiza hoy, postulan la hipótesis que Risedronato podría no afectar los efectos posteriores de la teriparatida, en la misma magnitud que el tratamiento previo con alendronato. Este estudio en 324 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis es clínicamente relevante, ya que muchas pacientes que reciben teriparatida han sido tratadas con uno de estos dos bisfosfonatos.
Métodos
Pacientes que habían sido tratadas previamente con alendronato o Risedronato durante por lo menos 24 meses, descontinuaron el bisfosfonato y recibieron teriparatida durante 12 meses. En un estudio multinacional y de grupos paralelos, de acuerdo con las guías de buenas prácticas clínicas, la Declaración de Helsinki y las normas de diferentes países que participaron en el estudio 3.
Patrocinadores
El estudio fue diseñado por el Comité Directivo de los Investigadores y la Alianza para la Mejor Salud Ósea (Procter&Gamble Pharmaceuticals y Sanofi-aventis).
Los investigadores en cada país recolectaron los datos; los estadísticos de Sanofi-aventis analizaron los datos de acuerdo con un plan acordado y pre-especificado con los patrocinadores. Todos los autores tuvieron acceso completo a los datos primarios, escribieron el manuscrito y son responsables por la exactitud y la publicación terminada.
Se llevó a cabo también una revisión estadística independiente en el Hospital Helen Hayes en Nueva York, bajo la guía del Comité Directivo de los Investigadores. Los hallazgos de esta revisión estadística independiente estuvieron de acuerdo con aquellos del análisis estadístico original.
Población del estudio
Se incluyeron mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que habían recibido alendronato o Risedronato durante por lo menos 24 meses (columna lumbar o cadera total, índice T < 2.0
(<> 1, niveles de 25-OH-vitamina D
>16 y < 80 ng/ml, telopéptido urinario (NTX) < 50 equivalentes de colágeno óseo nmol/mmol de creatinina, para asegurar la adherencia a la terapia previa con bisfosfonatos.
Se excluyeron aquellas con función renal disminuída, tratamiento con otros antiresortivos diferentes de Risedronato o alendronato, terapia hormonal con esteroides sexuales en los 36 meses previos, glucocorticoides sistémicos o anabólicos en los 3 meses previos durante 1 mes o durante un lapso mayor en los 6 meses previos, calcitonina, calcitriol o calcifediol durante el mes previo o durante un lapso mayor en los 6 meses previos, combinación de Risedronato y alendronato en los 60 meses previos, o cualquier agente antiresortivo en combinación con Risedronato o alendronato.
Protocolo del estudio
Después del reclutamiento las pacientes descontinuaron su bisfosfonato e iniciaron teriparatida diaria (20 mcg SC) durante 12 meses, controladas 11 veces. Ya que el estudio fue abierto y no aleatorizado, fueron agrupadas y estratificadas de acuerdo con el bisfosfonato recibido.
Desenlaces
El punto final primario de análisis fue la comparación del cambio del promedio absoluto desde la línea de base del propéptido N-teminal (P1NP) después de 3 meses de tratamiento con teriparatida, entre sujetos que habían recibido previamente Risedronato y alendronato. Este tiempo de 3 meses fue seleccionado por informes previos, de asociaciones entre los cambios tempranos en los marcadores de recambio óseo con mejoría en la DMO a los 12-18 y 24 meses.
Los puntos secundarios de análisis incluyeron comparaciones con la línea basal de los cambios promedio y de la relación para P1NP (N-terminal propéptido del colágeno tipo 1), la actividad de la fosfatasa alcalina específica para hueso (BAP), osteocalcina (OC), telopéptido C sérico (CTX) y la relación del N-telopéptido con la creatinina urinaria (NTX) a los 0.5, 1-6 y 12 meses.
También se incluyeron comparaciones del promedio y los cambios porcentuales del área de la DMO por DXA a los 6 y 12 meses, así como la DMO volumétrica por tomografía computadorizada en forma basal y a los 12 meses.
Se investigaron las correlaciones de los cambios tempranos en los marcadores óseos con los cambios en la DMO a los 12 meses.
Resultados
En el grupo que previamente había recibido Risedronato, el aumento de P1NP fue significativamente mayor después de 3 meses de tratamiento con teriparatida que en el grupo que había recibido alendronato ( promedio + SE [Error estándar] 86.0 + 5.6 vs. 61.2 + 5.3 ng/mL, respectivamente; P < 0.001).
Los hallazgos fueron similares para los otros marcadores de recambio óseo.
Los cambios en el área de la DMO y en el análisis volumétrico de la trabécula de las vertebras fueron mayores en el grupo que previamente había recibido Risedronato (P<0.05).
Los cambios tempranos en los marcadores de recambio óseo se correlacionaron con los cambios de la DMO en el análisis volumétrico de la trabécula de las vertebras a los 12 meses (Spearman r= 0.45), encontrando que después de la terapia con Risedronato, los cambios a los 12 meses fueron casi del doble que lo observado en el grupo con alendronato.
El tratamiento con teriparatida fue bien tolerado en ambos grupos. Los efectos adversos reportados más frecuentemente fueron hipercalcemia, espasmos musculares, náusea, mareo y artralgia.
Conclusiones
Este estudio no aleatorizado pero prospectivo, sugiere que pueden existir diferencias en la respuesta anabólica a la teriparatida, como una función de la exposición previa al tipo de bisfosfonato. Las pacientes que habían sido tratadas previamente con Risedronato demostraron una mayor respuesta con un incremento más temprano y pronunciado en los niveles de P1NP y a nivel de la DMO volumétrica, que aquellas tratadas previamente con alendronato. Esto requiere de mayor investigación, para poder entender completamente el impacto clínico potencial.
El estudio se diseñó usando teriparatida durante 12 meses. No tuvo el poder suficiente para medir la incidencia de fracturas y no debe ser analizado en este contexto.
Referencias
1- Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, reginster JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O, Mitlak BH. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-1441.
2- Black DM, Greenspan SL, Ensrud KER, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, Garnero P, Bouxsein ML, Bilezikian JPO, Rosen CJ, PaTH Study investigators. The effect of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1207 – 1215.
3- Miller PD, Delmas PD, Lindsay R, Watts NB, Luckey M, Adachi J, Saag K, Greenspan L, Seeman E, Boonen S, Meeves S, Lang TF, Bilezikian J, for the Open-label Study to Determine How Prior Therapy with Alendronate or Risedronate in Postmenopausal Women with Osteoporosis Influences the Clinical Efectiveness of Teriparatide Investigators. Early Responsiveness of Women with Osteoporosis to Teriparatide After Therapy with Alendronate or Risedronate. J. Clin Endocrinol Metab 2 008; 93: 3785-3793.
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