Miércoles 16 de Mayo, 2007
Ranelato de Estroncio = PROTOS ®
La Novedad en el Tratamiento de la Osteoporosis
Jaime Urdinola M.D.
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Coloquio /Almuerzo sobre Menopausia – Miércoles Mayo 16 , 2007 – Restaurante Olio– 3er. Piso - Calle 110 No 9 B 04 - Centro Comercial Santa Ana Bogotá D.C. Colombia
Medicamentos antiosteoporóticos
Es sabido que la osteoporosis se caracteriza por reducción de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea, lo que da como resultado un aumento en la fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a las fracturas.
La causa más común de osteoporosis en la mujer es el descenso de los niveles de estrógenos que se presenta después de la menopausia. La deficiencia estrogénica aumenta la remodelación ósea, o sea, mayor resorción ósea que formación, resultando en un balance óseo negativo a nivel tisular, deterioro de la arquitectura ósea y disminución de la masa ósea.
Con base en la observación que la remodelación ósea aumenta con la edad y durante la osteoporosis, los medicamentos antiosteoporóticos se han desarrollado de acuerdo con su efecto específico sobre el recambio óseo:
- En este momento se dispone de medicamentos anticatabólicos como los estrógenos, los SERM ( selective estrogen receptor modulators = moduladores selectivos del receptor estrogénico ) y los aminobisfosfonatos, los cuales actúan al inhibir la remodelación ósea, reduciendo la resorción ósea y una reducción secundaria de la formación de hueso. Este efecto produce un balance positivo en la remodelación ósea al aumentar la fortaleza ósea, observando de esta manera una disminución en la incidencia de fracturas en las mujeres postmenopáusicas.
- Una segunda clase de medicamentos antiosteoporóticos, llamados anabólicos óseos, pueden incrementar la masa y la fortaleza ósea por aumento de la remodelación ósea. El primer medicamento en esta clase es la hormona paratiroidea (rh PTH - péptido 1-34 ), que aumenta más la formación de hueso que la resorción ósea, lo que da como resultado aumento de la masa ósea y de la microarquitectura y conllevando a una marcada reducción de las fracturas.
- El tercer concepto está basado en la posibilidad que otro modo de acción, combinando simultáneamente acciones antiresortivas y formadoras de hueso, pueda tener efectos benéficos sobre la masa y la resistencia ósea.
El ranelato de estroncio( RE ) es el primer medicamento que actúa con este efecto combinado sobre el metabolismo óseo, dentro del grupo de los agentes de acción dual sobre el hueso ( en inglés, Dual Action Bone Agents = DABA )1-2.
Por lo tanto, el RE es actualmente la novedad en el tratamiento de la osteoporosis, lo cual se explica más adelante en forma muy resumida.
El análisis de las biopsias de cresta ilíaca de pacientes postmenopáusicas osteoporóticas de manera histomorfométrica , han demostrado que en las mujeres tratadas con RE aumenta la tasa de mineralización y la superficie del osteoblasto y que tiende a disminuir la superficie del osteoclasto, en comparación con las mujeres a quienes se les administró placebo.
Además, en el análisis del microTAC en 3 dimensiones se observó un mayor número de trabéculas, disminución de la separación de las mismas, así como un aumento del grosor cortical. Esto ha proporcionado evidencia para un mejoramiento de las trabéculas y de la microarquitectura del hueso cortical 3.
Una de las ventajas recientemente reveladas por los análisis in-vitro, demuestra que el estroncio activa el receptor del calcio denominado calcium-sensing receptor, que podría traducirse como receptor sensible al calcio. También activa la diferenciación de las células estromales de la médula ósea, al activar la producción de Prostaglandina E mediada por la activación de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Finamente sobre este tópico, datos recientes indican que RE puede regular hacia arriba la osteoprotegerina (OPG), que es una citoquina que impide la conversión de los macrófagos a osteoclastos, y disminuir la expresión del ligando del factor nuclear kappa B ( RANK = activador del receptor del factor nuclear kappa B que activa los osteoclastos ) en las células osteoblásticas humanas, lo cual sugiere que RE puede reducir la resorción al modular el sistema RANK / ligando RANK / OPG, el cual es esencial para la osteoclastogénesis.
Farmacocinética
La biodisponibilidad del RE se obtiene al enlazar o unir una molécula orgánica, el ácido ranélico, a dos átomos estables de estroncio. El estroncio es absorbido sobre la superficie del cristal del hueso y sólo un calcio de 10 es reemplazado en forma máxima en el cristal de apatita in-vivo, lo que indica que el estroncio reemplaza mínimamente el calcio en el hueso bajo tratamiento 4.
Esto nos indica la seguridad del RE y los resultados confirman que las dosis terapéuticas de RE no alteran la deposición de minerales en el hueso en las especies estudiadas, incluyendo a los humanos.
La absorción del RE es baja y parece ser saturable a medida que se aumenta la dosis (6-26 %), sin metabolitos observables, con una vida media corta, ~ 1 h, después de la administración de
2 000 mg, la presentación comercial.
La dosis debe ser administrada al momento de acostarse, ya que si se hace simultáneamente con calcio o con los alimentos, esto reducirá en forma marcada la biodisponibilidad del RE. La biodisponibilidad absoluta es de 2.5 % después de la dosis de 2 g de RE, debido a su baja lipofilicidad y su baja solubilidad.
No se observaron diferencias de género en la absorción 5.
Su excreción es casi total, 93 a 99 % , 7 días después de administrar agudamente el compuesto radiomarcado. La excreción es rápida y ocurre principalmente por la vía urinaria después de la administración IV ( 83- 92 % ) o a través del intestino después de la administración oral ( 83- 92 % ). Esto confirma la ausencia o la muy baja secreción gastrointestinal / biliar del ácido ranélico y confirma su baja absorción y las propiedades de eliminación rápida de la molécula.
Eficacia clínica de RE en osteoporosis
Se han publicado varios estudios clínicos hasta el momento.
● El que se comenta a continuación fué uno de los primeros, con el objetivo de tratar preventivamente la pérdida ósea después de la menopausia 6. No estuvo dirigido en sí al tratamiento de la osteoporosis.
A 160 mujeres postmenopáusicas se les administró prospectiva y aleatorizadamente RE durante 24 meses, en forma doble enmascarada y controlada con placebo. Las dosis utilizadas fueron de 125, 500 y 1 000 mg / día. Todas ellas recibieron 500 mg / día de calcio elemental. Edad promedio de 54 años, duración de la menopausia 3 años quienes presentaban un índice T = -1.4 + 1.4.
Al finalizar el estudio, la densidad mineral ósea ( DMO ) en columna vertebral se incrementó progresivamente sin que se observara un efecto de meseta. El porcentaje de variación entre RE y placebo fue de +5.53 vs. -0.75 %, respectivamente ( Intervalo de confianza = IC 95 % 3.90 vs 8.67, respectivamente; p < 0.001.
En cadera total y cuello femoral, el promedio porcentual de aumento fue de 3.2 y 2.5 %, respectivamente. El porcentaje de variación en el grupo que recibió 1 000 mg de RE comparado con placebo, fue significativamente diferente, +3.21 vs. -0.88 %; IC 95 % 1.86 y 6.31, respectivamente; +2.46 vs. -0.87; IC 95 % 0.69 y 5.96, respectivamente; p <>
La dosis de 1 000 mg por vía oral no indujo ninguna reacción adversa significativa comparada con placebo. Con base en estos resultados, se ha tomado la dosis diaria de 1 000 mg de RE, como posible tratamiento preventivo de la pérdida ósea después de la menopausia. De acuerdo con estos hallazgos, aunque hoy en día existe un debate muy grande sobre el tema y no hay un consenso definitivo disponible, podría manejarse la osteopenia con esta dosis ?
● En mujeres postmenopáusicas con fracturas osteoporóticas vertebrales se evaluaron los efectos de RE, durante un ensayo doble enmascarado y controlado con placebo 7.
Se administró RE en dosis de 500, 1 000 y 2 000 mg ó placebo, a 353 mujeres caucásicas, edad promedio de 66 años con índice de T -3.9 + 1.0, con un promedio de fracturas vertebrales por paciente de 2.7 + 2.5, duración promedio de la menopausia de 18 +/- 8 años e índice de masa corporal ( IMC ) de 25 +/- 3 kg / m2. A todas las mujeres se les administró un suplemento de 500 mg día de calcio así como 800 unidades internacionales ( UI ) de vitamina D3.
El incremento anual de la DMO en el grupo que recibió 2 000 mg de RE fué de + 7.3 %(p<>
Además, la dosis de 2 000 mg de RE se asoció con una reducción de 44 % en el número de pacientes que experimentaron una nueva deformidad vertebral. La histomorfometría no demostró defectos en la mineralización.
10 % de las pacientes en ambos grupos se retiraron del estudio debido a efectos adversos.
El RE se depositó en el nuevo hueso, en forma dependiente de la dosis, con un contenido significativamente más alto en el hueso canceloso y en forma más compacta, de acuerdo con la microradiografía cuantitativa.
● Un programa amplio de Fase III se inició en 1996, el cual incluye dos amplios ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoporosis establecida.
- La Intervención Terapéutica de la Osteoporosis de la Columna Vertebral ( SOTI = Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention ) con el objetivo de evaluar los efectos de RE sobre el riesgo de fracturas vertebrales.
- El Tratamiento de la Osteoporosis Periférica ( TROPOS = Treatment of Peripheral Osteoporosis ) cuyo propósito principal fue evaluar los efectos de RE sobre las fracturas periféricas o sea las no vertebrales.
Todas las pacientes incluidas en estos dos estudios habían participado previamente en el estudio FIRST = Fracture Internacional Run-in Strontium ranelate Trials.
Las pacientes recibieron suplemento de calcio y vitamina D, los cuales fueron adaptados individualmente de acuerdo a sus necesidades, ya sea 500 ó 1 000 mg de calcio y 400 u 800 UI de vitamina D3 8.
Ambos estudios mencionados arriba fueron multinacionales, aleatorizados, doble enmascarados, controlados con placebo y con dos grupos paralelos de 2 000 mg / día de RE vs. placebo, en los que participaron 75 centros clínicos de 12 países en Europa y Australia. La duración de los estudios fue de 5 años, con un análisis estadístico importante planeado después de los primeros 3 años de seguimiento y realizado con lo que se denomina la población intentada para el tratamiento ( Intention-to-treat = ITT ).De las más de 9 000 mujeres postmenopáusicas osteoporóticas que tomaron parte en el estudio FIRST, se incluyó a 1 649 en el estudio SOTI9 con un promedio de edad de 70 años, así como 5 091 con promedio de edad de 77 años incluídas en el estudio TROPOS 10.
- El análisis primario del estudio SOTI evaluando el efecto de 2 000 mg de RE sobre las tasas de fractura vertebral, demostró 41 % de reducción en el riesgo relativo ( RR ) de experimentar una nueva fractura vertebral ( evaluación semicuantitativa ) con RE durante el lapso de 3 años al ser comparado con placebo.
139 pacientes con fractura vertebral vs. 222 ( RR = 0.59, IC 95 % 0.48 y 0.73,respectivamente; p < 0.01. El riesgo de experimentar una nueva fractura se redujo significativamente en el grupo con RE. La DMO se incrementó en el grupo tratado si se compara con placebo, + 14.4 vs. -1.3 %, respectivamente; p <>
Estos efectos benéficos fueron evidentes en forma temprana, desde el primer año de tratamiento. RE fue bien tolerado sin ningún evento adverso específico ( diarrea [ 6.1 % con RE vs. 3.6 % con placebo, p= 0.02] que desapareció después del tercer mes y gastritis leve [ 3.6 % con RE vs. 5.5 % con placebo, p= 0.07 ).
- En el estudio TROPOS al realizar también el análisis primario al 3er. año, evaluando los efectos de la administración de 2 000 mg /día de RE sobre las fracturas no vertebrales, se demostró una reducción del 16 % de todas las fracturas no vertebrales, de 36 % de las fracturas de cadera y de 31 % de las fracturas no vertebrales en mujeres mayores de 80 años. En forma similar al estudio SOTI y confirmando los hallazgos anteriores, hubo una reducción de 39 % en las fracturas vertebrales en este grupo.
- Se han realizado análisis adicionales de todos los estudios clínicos antes mencionados, con el pool de datos obtenidos de los estudios SOTI y TROPOS11-12, que demuestran datos muy interesantes.
Por ejemplo, que las fracturas vertebrales ocurren independientemente de los factores de riesgo basales para osteoporosis aunque esté presente un amplio espectro de riesgos para las mismas.
Se puede inferir razonablemente con base en estos datos, que el efecto benéfico del RE no varía según la DMO basal. Por lo tanto, se observó un significativo efecto antifractura del RE en un subgrupo de 176 mujeres con osteopenia, así el número de eventos de fractura vertebral incidental fuera bajo en él.
El riesgo disminuído en este subgrupo fue de 72 % ( RR 0.28, IC 95 % 0.07-0.99; p = 0.045).
Se conoce que aunque la DMO es un determinante importante del riesgo de fractura, de todas maneras se presenta una proporción de fracturas en mujeres con un índice de T mayor de – 2.5. En mujeres > 65 años, la proporción de fracturas atribuíbles sólo a la osteoporosis, según la definición de DMO con índice de T < - 2.5, oscila entre 10 a 44 %.
Como se anotó al comienzo de este resumen, no todas las mujeres osteopénicas deben ser tratadas, pero a medida que los métodos de identificación del riesgo sean mejorados, se identificará a aquellas con osteopenia que tienen una alta probabilidad para presentar fractura y en las cuales el tratamiento preventivo está indicado.
Puntos Importantes
● El Ranelato de Estroncio es el primer medicamento con efecto combinado sobre el metabolismo óseo: antiresortivo y formador de hueso. Por eso se le ha denominado agente de acción dual sobre el hueso ( Dual Action Bone Agent = DABA )
● Sus efectos benéficos sobre el aumento de la masa ósea y sobre la resistencia readquirida han sido demostrados por diferentes métodos
● No altera la mineralización ósea
● Su seguridad y tolerancia son muy buenas
● Presenta amplia eficacia clínica, previniendo fracturas vertebrales y no vertebrales
● Su efecto preventivo de fracturas en mujeres con osteopenia es interesante
● Con base en estos datos, la disponibilidad del Ranelato de Estroncio para el tratamiento de la osteoporosis es realmente la novedad actual
Referencias
1- Marie PJ. Strontium ranelate: a novel mode of action optimizing bone formation and resorption. Osteoporos Int 2005; 16: 7-10.
2- Marie PJ. Strontium ranealte: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favour of bone formation. Curr Opin Rheumatol 2006; 18 ( suppl 1 ): S11-S15.
3- Arlot ME, Burt-Pichat B, Roux JP, et al. The effects of strontium ranelate on bone remodeling and bone safety assessed by histomorphometry in patients with postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl. 1) :1084.
4- Bovin G, Deloffre P, Perrat B, et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac after strontium salt ( S 12911 ) administration. J Bone Miner Res 1996; 11: 1302-1311.
5- Reginster JY, Lecart M-P, Deroisy R, Lousberg C. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 857 – 864.
6- Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, Jupsin J, Colette J, Roux C. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: a randomized, two-year, double-blind, dose-ranging, placebo controlled trial. Osteoporos Int 2002; 13: 925-931.
7- Meunier PJ, Slosman D, Delmas P, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis: a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metabolism 2002; 87: 2060-2066.
8- Reginster JY, Diez-Perez A, Ortolani S, Pors-Nielsen S, Meunier PJ. Calcium-vitamin D supplementation in clinical trials of osteoporosis should be titrated on the basis of pre-study assessments. Osteoporos Int 2002; 13 (S1): S24.
9- Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-68.
10- Renginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston C, Phenekos C, et al. Strontium ranealte Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis ( TROPOS ) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-2822.
11- Seeman, E. Strotium ranelate: vertebral and non-vertebral fracture risk reduction. Curr Opin Theumatol 2006; 18 (Suppl 1): S17-S20.
12- Roux C, Reginster JY, Fechtenbaum J, Kohtla S, Sawicki A,Tulassay Z, et al. Vertebral Fracture Risk Reduction with Strontium Ranelate in Women with Postmenopausal Osteoporosis Is Independent of Baseline Risk Factors. J Bone Miner Res 2006; 21: 536-542.
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